199425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-alkil-(4-amino-3-kinolinil)-metanolok és 1-[4-(aralkil-amino)-3-kinolinil]-alkanonok, valamint hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199425 B A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. H. Schäfer és munkatársai ismertették a 2-amino-2-metil-3-acetil-kinolin szintézisét, •azonban a vegyület biológiai aktivitását nem említették [J. Prakt. Chemie 321, 695—698 (1979)]. A 4,421,920 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett (A) általános képletű 4-amino-klór-kinolin-származékok — a képletben R, jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és ft2 jelentése adott esetben dialkil-amino-csoporttal helyettesített alkilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több karboxil-, hidroxil- vagy alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport — maláriaellenes hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek (I) általános képletében R jelentése -CO-R4 vagy -CH(OH)-R4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, R, és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal helyettesített fenil- (rövidszénláncú)alkil-csoport, és R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R jelentése acetilcsoport és R3 jelentése metilcsoport, akkor R, és R2 jelentése közül az egyik hidrogénatomtól eltérő. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik memóriát serkentő hatással rendelkeznek és fenti hatásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként Alzheimer-kór kezelésére használható, gyógyászatilag hatásos mennyiségben. A leírásban rövidszénláncú alkilcsoport alatt egyes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportokat, például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-csoportot értünk. Halogénatom alatt fluor-, klór-, brómvagy jódatom értendő. A leírásban és az igénypontban megadott képletek és kémiai nevek az összes optikai izomerek és azok elegyeit is magukban foglalják, amennyiben ilyen izomerek léteznek. A találmány szerinti eljárás értelmében az (I) általános képletű vegyületeket az alábbi egy vagy több reakciólépés segítségével állíthatjuk elő. Az egyes reakciólépések ismertetésénél R, R,, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott, hacsak azt ettől eltérően nem jelezzük. A) lépés Antranilonitrilt a (II) általános képletű diketonnal reagáltatva (III) általános képletű 2 1 énamint kapunk, az I. reakcióvázlatnak megfelelően. A fenti kondenzációs reakciót általában megfelelő savkatalizátor — például p-toluolszulfonsav — és oldószer — például toluol — jelenlétében játszatjuk le, a reakcióelegyet néhány órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralva. Azoknak a (III) általános képletű vegyületeknek az előállítását, amelyek képletében R3 és R4 jelentése mptilcsoport, H. Schaefer és munkatársai [J. Prakt. Chemie, 321, 695—698 (1979)] ismertetik. Abban az esetben, ha R3 és R4 jelentése eltérő, a fenti reakció termékeként két különböző vegyületet kapunk, de ezeket például gyors kromatográfiás eljárással elválaszthatjuk egymástól. B) lépés Egy (III) általános képletű vegyületet nátrium-metoxid jelenlétében ciklizálva (la) általános képletű vegyületet kapunk, a 2. reakcióvázlatnak megfelelően. A fenti ciklizációt általában úgy játszatjuk le, hogy először metanolban ismert módon előállítjuk a nátrium-metoxid-oldatot, majd hozzáadjuk a (III) általános képletű vegyületet — tiszta formában vagy metanolban oldva —, és a reakcióelegyet legfeljebb 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt enyhén forraljuk. Azoknak az (la) általános képletű vegyületeknek az előállítását, amelyek képletében R3 és R4 jelentése metilcsoport, szintén Schaefer és munkatársai ismertetik, fent idézett cikkükben. C) lépés Az (la) általános képletű vegyületet egy R,-Br általános képletű bromiddal — a képletben R, jelentése hidrogénatomtól eltérő — reagáltatva (Ib) általános képletű vegyületet kapunk, a 3. reakcióvázlat szerinti eljárásnak megfelelően. A fenti reakciót általában úgy játszatjuk le, hogy az (la) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerrel — például dimetil-szülfoxiddal — készült oldatát porított kálium-hidroxid ugyanezen oldószerrel készült szuszpenziójához adjuk', és a kapott elegyet szobahőmérsékleten legfeljebb 1 órán keresztül keverjük, majd hozzáadjuk a bromid-vegyület oldószeres oldatát, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten néhány órán keresztül keverjük. D) lépés Az (Ib) általános képletű vegyületet egy Rjj-Br általános képletű bromid-vegyülettel — a képletben R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő — reagáltatjuk, a C) lépésben leírtak szerint, a reakció termékeként (Ic) általános képletű vegyületet kapunk, a 4. reakcióvázlatnak megfelelően. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
