199423. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-4-/etil-tio/-kinolin és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199423 B Találmányunk 3-amino-4-(etil-tio)-kinolin és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói, valamint az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. 5 A 3-amino-4- (etil-tio)-kinolint az irodalomban leírták [Hiroyuki Sawanishi és munkatársai: „Heterocycles" 22/7, 1501—1504 (1984)]. A közlemény szerint a fenti vegyületet 3-azido-kinolin etántiol jelenlétében tör- 10 ténő fotolízisével vagy termolízisével állítják elő. A közleményben a vegyület biológiai hatásáról említés sem történik. Meglepő módon azt találtuk, hogy a 3- -amino-4-(etil-tio)-kinolin igen értékes gyó- 15 gyászati tulajdonságokkal, elsősorban anxiolitikus és narkózispotencírozó hatással rendelkezik. A 3-amino-4-(etil-tio)-kinolin különös előnye, hogy az anxiolitikus szelektivitás igen 20 magas, azaz a szedatív és antikonvulzív hatástól gyakorlatilag mentes. A 3-amino-4-(etil-tio)-kinolin farmakológiái tulajdonságait az alábbiakban ismertetjük: 25 A kísérletekhez 3-amino-4-(etil-tio)-kinolin-hidrokloridot (a továbbiakban A-vegyület) alkalmazunk. orális LD50 (patkány)—420 mg/kg s.c. LD50 (patkány) =320 mg/kg 30 A „hot plate" teszten: s.c. ED50=40 mg/kg orális ED50=49 mg/kg Eájdalomcsillapító hatása nincs az algolitikus teszten (patkány). 35 Narkózispotencírozó hatása (patkány) inactint használva nagyon erős; az inactin narkózis időtartamát ötszörösre növelő adag 1 1» táblázat A-vegyület (ED500) s.c. 3,5 mg/kg; p.o. 3,4 mg/kg. Mivel a hexobarbitál hatását jóval gyengébben, a nem barbiturát phenyclidin származék — a calygsol — hatását nem befolyásolja, valószínűleg valamilyen metabolikus interakció okozza az inaktin narkózis fokozódását és az nem egy általános centrális hatás következménye. Görcsgátló hatása tetracor ellen sem 25, sem 100 mg/kg p.o. adagban nincs. A módosított ugrás teszten (MUT) a feltétlen elhárító reflexet 50 és 100 mg/kg p.o. adagban sem gátolja. A spontán motilitást (patkány) nagy adagban 50 és 100 mg/kg p.o. mérsékelten és nem dózisfüggően gátolja. 25 mg/kg adagban még nem hat. Az egyirányú feltételes elhárító teszten (Screening teszt I) még 100 mg/kg p.o. adagban is csak igen gyengén gátol. A shuttle-boxban (kétirányú feltételes elhárító refjex) a tanulást patkányon 100 mg/kg (p.9.) adagban gátolja szignifikánsan. Az alapanyagcserét patkányon 100 mg/kg p.o. adagban sem befolyásolja. Az anxiolitikus, valamint szedatív hatást az általunk leírt konfliktus teszten az 1. táblázat mutatja. Az A-vegyület már 2,5 y/kg adagban szignifikánsan növeli az áramütéssel büntetett vízfelvételt, tehát rendkívül hatékony anxiolitikum. A szedatív dózis viszont csak 25 mg/kg-nál jelentkezik, tehát az anxiolitikus és szedatív dózis hányadosa (amely a chlordiazepoxid esetében ezen a teszten 10: :0,1 = 100) az A-vegyület esetében 25000:2,5= = 10000, vagyis rendkívül nagy a disszociáció a szedatív és anxiolitikus dózis között. Az A-vegyület leszorítja a diazepámot a benzodiazepin receptorokról (1. ábra). 2 "Conflict test" s.c. 0,5 ml/100 g Árammal Áram nélkül 1/2 ó /desztillált víz/ vízfelvétel állatszám /ml/ vízfelvétel állat/ml/ szára 2,5 /kg 3,4+0,43 * 10-~ 5 /kg 4,1+0,66*** 10--10 /kg 2,7+0,33 10--25 /kg 2,8+0,38 10--0,25 mg/kg 3,3+0,45* 10 6,1+0,46 10 5 mg/kg-7,2+0,37 10 10 mg/kg-6,9+0,43 10 25 mg/kg Kontroll /Deszt.v./-3 y 4+0 y 60^ 7 s.c. 0,5 mlg/100 g 1/2 ó 2,3+0,19 40 6,4+0,57 15 x XX 2 XXX p<^ 0,05 P<c 0,01 p< 0,001
