199420. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-halogén-6-amino-nikotinsav-halogenidek előállítására
HU 199420 B 3 propionsavval végezzük. Szervetlen és szerves savak keverékét. is alkalmazhatjuk. Az elszappanosítást bázisokkal is végezhetjük, például alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxidok vagy -karbonátok, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, bárium-hidroxid, nátrium-karbonát, kalcium-karbonát vizes vagy alkoholos oldatával. Az előállított (III) általános képletű 2- -amino-3-halogén-5-acetil-piridineket piridin-etanol-amin-származékok előállítására lehet felhasználni. Ehhez az acetil-piridineket elemi halogénnel vagy réz-halogenidekkel reagáltatjuk. Az így kapott halogén-metil-piridin-ketonokat végül aminokkal reagáltatjuk és a kapott piridil-amino-metil-ketonokat redukáljuk. Ezt a reakciót a 3. reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakciót úgy is végezhetjük, hogy először halogén-metil-piridil-ketonokat piridil-halogén-etanolokká redukáljuk, majd aminokal piridil-etanol-aminná alakítjuk. Ezt a reakciót a fent említett P 36 15 293.5. számú német szövetségi köztársaságbeli, az elsőbbség napja után közzétett szabadalmi bejelentésünkben írjuk le részletesen. A találmányt az alábbiakban néhány példán keresztül közelebbről is bemutatjuk: Példa az (I) általános képletű vegyület előállítására 5-Klór-6-amino-nikotinsav-klorid 6,3 g (36 mmól) 5-klór-6-amino-nikotinsavat 60 ml tionil-kloridban 4 órán keresztül reflux hőmérsékleten melegítünk. Az illékony alkotórészeket ledesztilláljuk, a maradékot 50 ml toluollal reagáltatjuk és bepároljuk. így 6,9 g 5-kIór-6-amino-nikotinsav-kloridot kapunk kristályos anyagként. Olvadáspont nagyobb, mint 250°C. Példa a (Ili) általános képletű vegyület előállítására 2-Amino-3-klór-5-acetil-piridin 8,55 g (37,5 mmól) etoxi-magnézium-malonsav-dietil-észtert (amelyet az Org. Synth. Coll. Vo. IV, 285 /1963/ szerint állítunk elő) 120 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot forrásig melegítjük. A forrásban lévő oldathoz hozzáadjuk 7,2 g (37,5 mmól) 5-klór-6-amino-nikotinsav-klorid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát és a reakcióelegyet 2 órán keresztül reflux hőmérsékleten melegítjük. Ezután 2n kénsavval semlegesítjük, majd a szerves fázist elválasztjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot 30 ml jégecet, 20 ml víz és 5 ml tömény kénsav elegyében 4 órán keresztül forraljuk. Az elegyet azután jeges vízbe öntjük, a pH-t 4-re állítjuk be, és etil-acetáttal extraháljuk. Szárítás és az oldószer lepárlása után 5,4 g (kitermelés 85%) kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 188°C. 3 4 Példa a halogén-metil-piridil ketonok előállítására a) példa 2-Amino-3-klór-S-piridil-bróm-metil-keton 5 17,0 g (0,1 mól) 2-amino-3-klór-5-acetil-piridin, 19,3 g hidrogén-bromid (47%-os vizes oldat, 0,11 mól) és 500 ml jégecet keverékével készített oldatához cseppenként hozzáadunk 16 g (0,1 mól) brómot. Ä reakció- 10 elegyet 2 órán keresztül kevertetjük, majd a pH értékét 8-ra állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. Szárítás és az oldószer lepárlása után 18,5 g kívánt vegyületet kapunk. Kitermelés: 74%. Olvadáspont: 134°C. 15 Példa a piridil-amino-metil-ketonok előállítására b) példa _ 2-Amino-3-klór-5-piridil-izopropil-amino-metil- 20 -keton 11,8 g (0,2 mól) izopropil-amin 150 ml metanollal készített oldatához 0°C-on lassan hozzáadunk 9,98 g (0,04 mól) a) példában előállított vegyületet. A reakcióelegyet hagy- 25 juk szobahőmérsékletig felmelegedni, 2 órán keresztül még kevertetjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot pH=5 pufferrel felvesszük és éterrel mossuk. A vizes fázis pH- ját 9 értékre állítjuk be és etil-acetáttal ext- 30 rahálunk. Szárítás és az oldószer lepárlása után 6,8 g kívánt vegyületet kapunk amorf por formájában. Kitermelés: 75%. 35 Példa a piridil-etanol-aminok előállítására c) példa l-(2-Amino-3-klór-5-piridil)-2-izopropil-amino-etanol 2,28 g (10 mmól) b) példában előállí- 40 tott vegyület 50 ml metanollal készített oldatához 0°C-on apránként hozzáadunk 0,38 g (10 mmól) nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, pH-ját hígított sósavval 1 értékre állítjuk be és az oldószert lepároljuk. A mara- 45 dékot vízzel felvesszük és éterrel mossuk. Ezután a pH-értéket 10-re állítjuk be és etil-acetáttal extrahálunk. Szárítás és az oldószer lepárlása után 2,1 g kívánt vegyületet 5Q kapunk. Kitermelés: 92%. Olvadáspont: 146°C SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás (I) általános képletű 5-halogén-6-amino-nikotinsav-halogenidek előállí- 05 tására, a képletben R2 jelentése halogénatom, Hal jelentése halogénatom, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű- 5-halogén-6-amino-nikotinsavat, a 60 képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott, halogénezünk. 3 lap rajz képletekkel 3
