199418. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített anilid-származékok előállítására
HU 199418 B Co., Ltd. japán cég által WTR331 márkanév alatt forgalmazott lineáris kiíróberendezéssel. A kardiogramok alapján a ventrikuláris fibrillációt (VF) előfordulását kiértékeljük. A kapott eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg, mint százalékos VF-gátlást. 1 Táblázat* Kísérleti vegyület * VF-gátlás (%) 5 1. 80 8. 90 20. 100 23. 70 28. 70 30. 70 33. 80 33.szabad formája 100 45 80 46. 80 56. 70 metiletine 50 (*): az ebben az oszlopban említett számok megfelelnek az ezután következő előállítási példák sorszámainak. 2. Kísérleti példa — Ouabain által kiváltott aritmiára kifejtett hatás. 9—17 kg tömegű, kifejlett hím korcs kutyákat érzéstelenítünk, majd hanyatfekvő helyzetben rögzítünk mesterséges lélegeztetés alatt. Az állatok vérnyomását, szívritmusát és a második kiváltásos kardiogramot mérjük a San-ei Measuring Instrument Co., Ltd. japán cég által forgalmazott RA-101 márkanevű berendezéssel. Először intravénásán 40 pg/kg dózisban, majd 30 perccel később 20 pg/kg dózisban intravénásán Ouabain-t (The Merck Index, 8. kiadás, 771. o. (1968)) adunk be. Ezt követően 15 perces időközökben 10 pg/kg mennyiségben Ouabain-t adunk be mindaddig, míg folyamatos ventrikuláris aritmia észlelhető. A ventrikuláris automatizmust ezután megvizsgáljuk Roberts és munnkatársai által a J. Pharmacol. Exp. Ther., 117 374—384 (1956) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. A jobboldali nyaki bolygó ideg perifériális végét rövid hullámokkal (0,4—1,9 V, 1 milliszekundum, 20 Hz) stimuláljuk 10 másodpercen át a Nippon Kodensha cég által forgalmazott MSE-3R márkanevű elektromos ingerlő berendezést használva. Az ingerlő feszültséget úgy állítjuk be, hogy szinuszoid bradikardia (alacsony szívfrekvencia) maximális legyen azon a tartományon belül, amikor a szinuszos ritmus nem tűnik el. A folyamatos aritmia megjelenése után 10 perccel a bolygó ideget stimuláljuk, és miután igazolható, hogy bradikardia nem fordul elő, a kísérleti vegyületet folyamatosan beadjuk a femorális vénán át 0,5 mg/kg/perc sebességgel. A beadás után a bolygóideget minden percben ingereljük, és az extraszisztolék gátlását megfigyeljük. Egyidejűleg a kardiogramon a normális ritmus helyreállításának bekövetkeztét vacrv bp npm figyeljük az R-hullámok inverzióját mint a ventrikuláris aritmia jellemzőjét használva. Az antiaritmiás hatást úgy értékeljük ki, hogy amikor a normális szinuszos ritmus helyreáll és extraszisztolé nem váltódik ki a bolygó ideg ingerlésével, akkor ezt teljes gátlásnak tekintjük. A teljes gátlás eléréséhez szükséges dózist a 2. táblázatban adjuk meg. 2. Táblázat: Kísérleti vegyület: Teljes gátláshoz szükséges dózis (mg/kg) * 28. 1,5—2,8 33. 2,0—3,0 Mexiletine 2,0—4,5 (*): n=3 (tartomány) A fenti kísérleti példákban ismertetett eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek egérnél a kloroform által kiváltott aritmia vonatkozásában rendkívül erős gátló hatásúak és kutyáknál Ouabain-nal kiváltott aritmia gátlásában ugyanilyen hatást fejtenek ki, vagyis felhasználhatuk antiaritmiás gyógyászati hatóanyagként. így a találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek antiaritmiásan hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű helyettesített anilid-származékot vagy az utóbbi gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények beadható orális vagy parenterálisan. Hatásuk tartós, és felhasználhatók aritmia kezelésére és megelőzésére egyaránt. A találmány szerinti eljárással előállíható gyógyászati készítmények lehetnek például tabletták, szublinguális tabletták, kapszulák, porok, granulák, kúpok, folyadékok, injektálható készítmények vagy szuszpenziók formájában. Ezekhez a gyógyászati készítményekhez hordozó- és egyéb segédanyagként használhatunk például hígítóanyagokat, kötőanyagokat, oldószereket és emulgeálószereket. A hordozóanyagokra példaképpen említhetünk keményítőféleségeket, így például burgonyakeményítőt, kukoricakeményítőt és búzakeményítőt; cukrokat, így például laktózt, szacharózt, glükózt, mannitot vagy szorbitot; cellulóz-származékokat, így például kristályos cellulózt, karboxi-metil-cellulóz-kalciumsót és hidroxi-propil-cellulózt; és szervetlen anyagokat, így például kalcium-foszfátot, kalcium-szulfátot, kalcium-karbonátot vagy talkumot. A kötőanyagokra példaképpen megemlíthetjük a keményítőt, zselatin, gumiarábikumot, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulóz-nátriumsót, polivinil-pirrolidont és a hidr-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
