199416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diklór-anilin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199416 B akkor ezt a megfelelő (I) általános képletű vegyület racemátjából reszolválással ismert módszerrel kaphatjuk. A megfejelő optikailag aktív savat használhatjuk arra, hogy az (I) általános képletű vegyület racemátjából sót képezzünk. A kapott izomer sók elegyét például frakcionált kristályosítással választhatjuk szét a diasztereomer sókká és ezekből a kívánt (I) általános képletű enantiomert a kívánt szabad bázissá alakítással izolálhatjuk. Más módszerrel az (I) általános képletű vegyület enantiomerjeit a megfelelő optikailag aktív intermedierekből is szintetizálhatjuk a fent leírt általános módszerek segítségével. Az (I) általános képletű vegyület speciális diasztereomerjeit ismert módszerrel állíthatjuk elő például megfelelő aszimmetrikus kiindulási anyagból szintetizálva a fent leírt módszerekkel, vagy az (I) általános képletű vegyület izomer-elegyét alakíthatjuk a megfelelő diasztereoizomer-származékokká például sókká, melyeket azután ismert módszerrel például frakcionált kristályosítással választhatunk el egymástól. A (VI) általános képletű intermediereket, melyeket a (b) redukciómódszerhez használunk, számos módszerrel előállíthatjuk. Ezek a módszerek analógok a 2 165 542A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban leírt módszerekkel. így például az X1 helyén / C=0 csoportot tartalmazó (VI) általános képletű intermediereket előállíthatjuk egy (IX) általános képletű halogén-ketonból, ahol X4 jelentése a (VI) általános képletnél megadott és Hal jelentése halogén, például brómatom, oly módon, hogy egy (X) általános képletű aminnal, ahol R9 jelentése hidrogénatom vagy katalitikus hidrogénezéssel hidrogénre cserélhető csoport, reagáltatjuk. A reakciót hideg vagy forró oldószerben például tetrahidrofuránban, tercier-butil-metil-éterben, dioxánban, kloroformban, diklór-metánban, dimetil-formamidban, acetonitrilben és ketonban, például butanonban vagy metil-izobutil-ketonban vagy észterben, például etil-acetátban hajthatjuk végre előnyösen egy bázis, például diizopropil-etil-amin, nátrium-karbonát vagy más savmegkötő, például propilén-oxid jelenlétében. Az X' helyén ,C=0 csoportot tartalmazó (VI) általános képletű intermediereket X1 helyén -CH(OH)-csoportot tartalmazó intermedierré redukálhatjuk, pl. fém-hidrid, például nátrium-bór-hidrid segítségével oldószerben, például etanolban, metanolban és/vagy tetrahidrofuránban. A (X) általános képletű intermedier aminok különösen amelyeknél R1 és R2 egyidejűleg hidrogénatomot jelent, és savaddíciós sóik új vegyületek. Az X2 helyén -CH=N-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű intermediereket úgy állíthatjuk elő, hogy ha egy (XI) általános képletű glioxál-származékokat — ahol X4 7 jelentése a (VI) általános képletben megadott — (X) általános képletű aminnal — ahol R9 hidrogénatomot jelent — oldószerben, például benzolban, tetrahidrofuránban vagy alkoholban, például etanolban reagáltatunk maximum az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén. Az X3 helyén -COX- csoportot tartalmazó (VI) általános képletű intermediereket egy (XII) általános képletű amin acilezésével állíthatjuk elő, ahol X1 és X4 jelentése a fenti és R3 jelentése hidrogénatom, oly módon, hogy egy (XIII) általános képletű sav aktivált származékát használjuk. A megfelelő aktivált származékokhoz- tartoznak a (XIII) általános képletű sav és l.l’-karbonil-diimidazol reakciójából képezett imidazolidok. Az acilezést oldószerben, például acetonitrilben végezhetjük. Az Y helyén 2—3 szénatomos alkenilén láncot tartalmazó (VI) általános képletű intermediereket ugyanúgy állíthatjuk elő, mint ahogy az (I) általános képletű vegyületeket állítottuk elő. A (VIII) általános képletű intermediereket (XIV) általános képletű vegyületekből — ahol R3 és R7 hidrogénatom — állíthatjuk elő l.l’-karbonil-diimidazollal vagy 1,1 ’-tio-karbonil-diimidazoilal történő reagáltatás útján. Az R9 helyén hidrogénre cserélhető csoportot és R1 és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (X) általános képletű aminokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, ahol R5 hidrogénatomot jelent, R9NH2 általános képletű aminnal reagáltatunk. A reakciót oldószerben, például ketonban, így butanonban vagy metil-izobutil-ketonban vagy éterben, például tetrahidrofuránban vagy szubsztituált amidban, például dimetil-formamidban vagy pedig oldószer nélkül hajthatjuk végre, adott esetben bázis, például nátrium-karbonát vagy szerves amin, például trietil-amin vagy N,N-diizopropil-etil-amin jelenlétében 0°C és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten. Ha a reakciót oldószer nélkül végezzük, a két reagenst például 150°C-ig is felmelegíthetjük. Kívánt esetben a hidrogénes reakciót fém katalizátor, például platina jelenlétében például oldószerben, így alkoholban, például etanolban végezhetjük és ilyenkor Rá hidrogénatomot tartalmazó (X) általános képletű vegyületet kapunk. A (II), (IX), (XI) és (XII) általános képletű intermedierek ismert vegyületek vagy pedig az ismert vegyületek előállítására leírt módszerek analógjára állíthatók elő. A (III), (IV), (X) és (XIII) általános képletű intermedierek előállítási eljárását megtalálhatjuk a 2 140 800A, a 2 159 151A és 2 165 542A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokban és az alább közölt példákban. A következő példákban a hőmérsékleteket °C-ban adjuk meg, a szárított kifejezés magnézium-szulfát vagy nátrium-szulfát fö-8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
