199415. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiasztmatikus hatású aromás prosztaciklin-analógok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
-etilacetát 2:1 arányú elegyével 250 g szilikagélen kromatografáljuk, Ily módon 1,09 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga olaj formájában. R/=0,27 (1 hexán— 1 etil-acetát) 6. példá 16,17,18,19,20-pen tanor-15-ciklohexil-6,9-f enilimino-A6'8-prosztaglandin-l,-metil észter /(I) általános képlet, ahol A=-(CH2)„-csoport, n=4, R'=metilcsoport, R3=hidroxilcsoport, R5=hidrogénatom, R6=ciklohexilcsoport/ Az 5. példában nyert vegyületből 1,09 got (1,96 mmól) feloldunk 15 ml desztillált metanolban, majd intenzív keverés mellett hozzáadunk 0,4 g (2,9 mmól) frissen izzított kálium-karbonátot. Hat órán át intenzíven kevertetjük szobahőfokon, majd a metanol felét bepároljuk, a maradékot 200 ml étilacetáttal hígítjuk, majd sorban 20 ml nátrium-hidrogénszulfát-oldattal, majd 20 ml vízzel, 20 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, újra 2x20 ml vízzel és végül 20 ml telített konyhasó-oldattal mossuk. Magnézium-szulfáton szárítjuk. 100 g szilikagélen kromatografáljuk, hexán-etil-acetát 1:1 arányú elegyében. Rf=0,20 (1 hexán — 1 etil-acetát; két izomer) 'H NMR: 5,75 (1H, s), 3,73 (3H, s) SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű aromás prosztaciklinanalógok — mely képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport, A jelentése -(CH2)„-csoport, n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6, R3 jelentése a vagy ß térállású hidroxil-csoport, benzoiloxicsoport vagy tetrapiraniloxi-csoport; R5 jelentése hidrogénatom vagy tetrahidropiranilcsoport, R6 jelentése 3—8 szénatomos cikloalkilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet — ahol a szubsztituensek jelentése megegyezik a fent megadottakkal — egy (III) képletű vegyülettel reagáltatunk savkatalizátor jelenlétében, vagy b) egy (IV) általános képletű vegyületet — ahol a szubsztituensek jelentése a fentiekkel egyező — egy (V) általános képletű foszforánnal — ahol R6 jelentése a fent megadott — reagáltatunk, majd a képződő (VI) általános képletű — ahol a szubsztituensek jelentése a fent megadott — enont alkálifém, alkáli-földfém-hidridekkel vagy bórhidridekkel, cink-bórhidriddel vagy kvatemer alkil-ammónium-bórhidridekkel vagy alkil-ammónium-hidridekkel vagy kálium-tri-sec.butil-9 bórhidriddel, nátrium-tri-sec.butilbórhidriddel lítium-tri-sec.butilbrómhidriddel, lítium-triizoamil-bórhidriddel, kálium-tri-izoamil-bórhidriddel, nátrium-trt-izoamil-bórhidriddel vagy alumínium-alkoxidokkal redukáljuk, majd kívánt esetben i) az R3 helyén hidroxil-csoportőt és R8 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a kapott, R3 helyén benzoiloxi- vagy tetrahidropiraniloxi-csoportot és/vagy R®^helyén tetrahidropiranil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet bór-trifluorid-éteráttal metanolos közegben vagy metanolos kálium-karbonáttal reagáltatjuk, vagy kívánt esetben ii) az R1 helyén hidrogénatomot, R3 helyén hidroxilcsoportot, R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a kapott, R' helyén 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoportot, R3 helyén hidroxilcsoportot és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket lúgos hidrolízisnek vetjük alá. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként 0,01 — 1,0 ekvivalens mennyiségű szerves szulfonsavakat, szervetlen savakat, illetve ezek megfelelő sóit, előnyösen 0,5—1,0 ekvivalens menynyiségű piridínium-hidrokloridot használva a reakciót 70—150°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 30—60°C-on végezzük el. 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy 2,0—3,0 ekvivalens (V) általános képletű foszforánt használva a reakciót benzolban, 20—30°C közötti hőmérsékleten végezzük. 4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként nátríumborohidridet alkalmazva a reakciót etanolbán, 0°C hőmérsékleten végezzük. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 16,17, 18.19.20- pentanor-15-ciklohexil-6,9-dezoxi-6,9 -fenil-imino-A6,8-prosztaglandin-I, metilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 16,1 ÍJ 18.19.20- pentanor-15-cikIohexiI-6,9-dezoxi-6,9- -fenil-imino-A6,3-prosztaglandin-I, előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — mely képletben R'-R6, A, B, C, n és m jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott egy vagy több segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3 lap rajz képletekkel
