199415. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiasztmatikus hatású aromás prosztaciklin-analógok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199415 B benzol, toluol, xilol. A reakciót —70—I50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 30—60°C-on végezzük. Különösen előnyös, ha a kondenjzálást piridin-hidroklorid-katalizátor jelenlétében, kloroformban, 40—50°C-on végezzük el. • A fentiekben előállított (I) általános kép letü vegyöletek hidroxil csoportjainak védőcsoportjait adott esetben el is távolíthatjuk és/vagy az észtercsoportot elszappanosíthatjuk és/vagy a szabad savból sót képezünk. A reakció kiindulási anyagát képező, (II) általános képletű ve gyű let, ahol a szubsztituensek jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal — irodalmi analógiák (Id. pl. K.C.Nicolau és mtsai, J.Am.Cfiem.Soc. 101 766 (1979)) előállítható. Ab) eljárásváltozat szerint egy (IV) általános képletű aldehidet — ahol a szubsztituensek jelentése megegyezik a fentiekben megadottakkal — reagáltatunk egy (V) általános képletű foszforánnal — ahol R7 jelentése fenil csoport, szubsztituált fenilcsoport, a többi helyettesítő jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal. A reakció oldószere lehet aromás szénhidrogén, előnyösen diklórmetán, kloroform, széntetraklorid-, éter típusú oldószer, előnyösen dietil-éter, tetrahidro-furán. A reakció hőmérséklete —20 és 100°C, előnyösen 20—30°C. A reakcióban 1.0—10 ekvivalens, előnyösen 2,0—3,0 ekvivalens (V). általános képletű foszforánt használunk. A reakcióban egyes esetekben előnyösen használhatók savas katalizátorok, legelőnyösebben benzoesav, 0.01—0.5, előnyösen 0.1—0.5 ekvivalens mennyiségben. Az előzőekben nyert (V) általános képletű vegyületet az irodalomban ismert redukálószerek egyikével alakíthatjuk át a kívánt (I) általános képletű vegyületté. Redukálószerként alkálifém-, bór- vagy alumínium-hidridiket, előnyösen cink-bórhidridet, nátrium-bórhidridet, lítium-trimetoxi-alumínium-hidridet, lítium-tributoxi-alumínium-hidridet, kvaterner-alkil-ammónium-bórhidridet, kálium-tri-sec.butil-bórhidridet, lítium-tri-izoamilbórhidridet, alumínium-alkoxidokat alkal- mázhatunk. A reakció oldószerei lehetnek alkoholok,-előnyösen metanol,"etanol, terc-butanol stb.; éter típusú oldószerek, előnyösen dietil-éter, tetrahidro-furán, dimetoxi-etán. A redukciót a redukálószertől, oldószertől, az adott V általános képletű vegyülettől függően —70 és 50°C között végezhetjük. A C-15 szénatomon képződő izomereket szükség esetén kromatográfia segítségével választhatjuk szét. A fenti a) vagy b) eljárással nyert (I) általános képletű vegyülétek védőcsoportjait és/vagy észter csoportját eltávolíthatjuk és szükséges esetben sót képezhetünk. A találmányunkban leírt vegyületek biológiai aktivitását vizsgálva azt találtuk, hogy az általunk előállított anyagoknak glutation-S-transzferáz gátló hatása van. A vizsgálatokat a szakirodalomban ismert mód3 szerrel végeztük (C.Wu és mtsai, Biochem. Biophys. Res. Commun., tl2, 980 (1983); H. W.Habig és mtsai, J.Biol. Chem. 41 827 (1974)). így a 3. példa szerinti 16, 17, 18, 19, 20-pentanor-l5-ciklohexil-6,9-dezoxi-6,9-íenilimino-A6,8-prosztaglandin-I, (I általános képlet, ahol R’=hidrogénatom, A=-(CH2)«-, n=4, R3=hidroxilesöpört, R5=hidrogénatom, R6=ciklohexilcsoport) a 15 (S) izoftierje fenti vizsgálatok 58pM, a 15 (R) izomerje 67pM ICM értéket adott. Az előbbieken túl a vegyületek tengerimalac ileumon antagonizálják az LTC4 hatását, amit M.K.Bach. Prostaglandins 25 no 5. 759—770 (1983) módszere szerint vizsgáltunk. Az itt kapott eredmények szerint a fenti 16,17,18,19,20-pentanor-15- -ciklohexil-6,9-dezoxi-fenil-imino-A8,8-prosztaglándin-I, ICso értéke 2,4 pM. A jelen bejelentésünkben leírt (I) általános képletű vegyületek az előbbiekben ismertetett farmakológiái profilnak megfelelően mind a humán, mind az állatgyógyászatban előnyösen alkalmazhatók különböző allergiás tünetek kezelésére. A legelőnyösebb alkalmazási terület az asztmás betegek esetében a rohamok kialakulásának megelőzése, illetőleg erősségének csökkentése. Ezen kívül az általunk előállított vegyületek minden olyan allergiás rendellenesség kezelésére alkalmasak, ahol a káros folyamat kialakulását az SRS-A mediálja (az SRS-A szerepére Id. pl. Orange. R.P.; Austen, K-F.: Adv. Immunol. 10, 105 (1969); Austen, K.F.: J. Immunol. 121, 793 (1978)). A preferált gyógyászati mennyiség a konkrét vegyülettől, a beteg állapottői, nemétől' életkorától, az adminisztrálás módjától függően 0.001 — 10 mg/kg. A vegyületek gyógyászati alkalmazása előnyösen egy dózisban parenterálisan, orálisan vagy inhalációvai történhet. A szükséges dózisokat, valamint a legcélszerűbb alkalmazási módot szakember a szakismerete alapján könnyen meghatározhatja. A gyógyászati készítmények előállításánál a szokásos töltő, hígító, íz és illat befolyásoló, formulázást megkönnyítő, felszívódást elősegítő adalékanyagokat használhatjuk. A találmányunkban leírt (I) általános képletű vegyületek használhatók egyedüli hatóanyagként, vagy más hatóanyaggal történő konmbinációban. A (IV) általános képletű vegyületek előállítási módszerét a kővetkező példák mutatják be: I. referencia példa 2-fen11-3-(4’-(metoxi-karbonil)-r-butil)-7a-tetrahidropiraniloxi-6ß-(tetrahidropiraniloxi-metil ) -2-aza-biciklo (3,3,0) okta-A1, A3,4- -dién ((VII) képletű vegyfilet) 500 mg (0,22 mmól) n-6-dxo-7 /(2-ß-tetrahidropiraniloxi-metil-4-a-tetrahidropiraniloxi-5-oxo)-ciklopentil/-heptánsav-metilésztert 5 ml kloroform és 0.1 ml etilalkohol elegyében oldunk, majd hozzáadunk 1,02 ml ani-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
