199411. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopentil-éter-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199411 B -metánban, — 10°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. Egyéb szokványos oxidációs módszerek szintén alkalmazhatók például Jones reagenst is használhatunk. A (III) általános képletü intermedier vegyüieteket a 160 495 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő. A védőcsoport eltávolítási eljárást az (I) általános képletü vegyületek előállítására akkor alkalmazhatjuk, hogyha a ciklopentílcsoport oxocsoportját előzetesen oxidációval alakítjuk ki. Így az (I) általános, képletű vegyületek általában egy megfelelő (III) általános képletü vegyület oxidálásával, majd a védőcsoportok eltávolításával állíthatók elő. A gyűrűn lévő oxocsoport képzését a kívánt Rl csoport észterezéssel (például az alábbiakban leírt b eljárás szerint) való bevitele előtt hajthatjuk végre, és a védőcsoportokat a későbbiekben távolíthatjuk el. b) Az (I) általános képletü vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő karbonsavakat, vagyis az olyan vegyületeket, melyek képletében R1 jelentése hidrogénatom, szokványos módszerekkel észterezzük. így például az (I) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő karbonsavat egy aktivált származékká — például a megfelelő kevert anhidriddé — alakítjuk, például egy alkil-kloroformiáttal (például izobutil-kloroformiáttal), vagy egy savkloriddal (például pivaloil-kloriddal) való reakcióban egy megfelelő bázis (például trietil-amin vagy piridin) jelenlétében. Az aktivált származékot ezután a megfelelő R'OH általános képletü vegyülettel reagáltatjuk, melyek vagy ismert vegyületek, vagy az ismert vegyületek előállítására ismert analóg módszerekkel előállíthatok. A reakcióban megfelelő oldószerek a dipoláris aprotikus oldószerek (például aceton, acetonitril és dimetil-formamid), valamint a halogénezett szénhidrogének (például diklór-metán). A reakciót bármely megfelelő hőmérsékleten, például 0°C és szobahőmérsékleten hajthatjuk végre. Az ugyanilyen (I) általános képletü vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy először a megfelelő karbonsavat diciklohexil-karbodiimiddel reagáltatjuk 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében, majd a kapott terméket egy R‘OH általános képletü fenollal reagáltatjuk. Ezt a reakciót előnyösen megfelelő hőmérsékleten (például 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten) hajtjuk végre egy oldószerben, például egy éterben vagy diklór-metánban. Az ebben a reakcióban alkalmazott karbonsavak például a 160 495 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatók elő. Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, melyek képletében X jelentése -CH2-7 6-CHj- csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletü vegyületet, ahol X jelentése cisz- vagy transz -CH=CH- csoport vagy acetiléncsoport, redukálunk. A redukcióhoz például hidrogént alkalmazhatunk, és egy katalizátort, például hordozóra (például szénre) felvitt palládiumot. Megfelelő oldószerek az etil-acetát, etanol és metanol. Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, melyek képletében X jelentése transz -CH=CH- csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő vegyületet — ahol X jelentése cisz -CH=CH- csoport, izomerizáÍjuk. Az izomerizációt például úgy hajthatjuk végre, hogy a megfelelő cisz-vegyületet toluol-p-szulfinsavval kezeljük dioxánban, például az elegy reflux hőmérsékletén), vagy azo-bisz-izobutironitrillel és tiofenollal, például benzolt) alkalmazva bármely megfelelő hőmérsékleten, maximum az elegy reflux hőmérsékletén. A fenti eljárásokat a (II) és (III) általános képletü vegyületek előállítására is alkalmazhatjuk, és a kapott vegyületeket ezután alakíthatjuk át (I) általános képletü vegyületekké a fentiekben leírt módon. Amikor az (I) általános képletü vegyület speciális enantiomerjét kívánjuk előállítani, a fenti eljárásokban a kívánt sztereokémiái konfigurációval rendelkező kiindulási anyagokat kell alkalmazni. Az ilyen kiindulási anyagokat például a 160 495 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő, oly módon, hogy a 74 856 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett enantiomer intermediert alkalmazzuk. A találmányt a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. A hőmérsékleteket °C-ban adjuk meg. A példákban a „szárítjuk" kifejezés arra az eljárásra vonatkozik, amikor a terméket vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szilícium-dioxidon végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatot jelent. A kromatográfiás vizsgálatokat szilikagélen hajtottuk végre. 1. intermedier [IS-[la(Z),2ß(2S.*),3a,5a] ]-7- [5-hidroxi-2- [3-fenoxi-2- [(tetrahidro-2H-pirán-2-il) - -oxi) -propoxi] -3- [(tetrahidro-2jd-pirán-il)-oxi] -ciklopentil] -5-hepténsav 2. intermedier [IS- [la(Z),2ß,3a,5a] ]-( + )-metil-7- [5- -hiïïroxi-2^2-metil-3-fenoxi-2- [(tetrahidro-2fcl-pirán-2-il) -oxi] -propoxi] -3- [ (tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -ciklopentil] -5-heptenoát 3. intermedier [lR-[la,5a,6a,8£*(g*)]]-8-(2-hidroxi-3- -fenoxi-propoxi) -6- (fenil-metoxi) -2-oxabiciklo [3.2.1 ] oktán-3-on 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
