199409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(szubsztituált-fenil)-benzol-amid származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó görcsoldó hatású gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 199409 B 12 19. példa 60 g aktív hatóanyagot tartalmazó tabletta formált alakot állítunk elő az.alábbi alkotóelemekből: N- (2,6-dimetil-feniI) -4- (etil-amino)-benzamid 60 mg keményítő 45 mg mikrokristályos cellulóz 35 mg polivinil-pirrolidon (10%-os vizes oldat) 4 mg nátrium-karboxi-metil-keményítő 4,5 mg majgnézium-sztearát 0,5 mg talkum 1 mg összesen: 150 mg Az aktív hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt No.45 mesh US szitán szitáljuk majd elkeverjük. Ezután hozzáadjuk a polivinil-pirrolidon oldatot és az elegyet No. 14 mesh US szitán szitáljuk. A kapott granulátumot 50—60°C-on szárítjuk és 0,9 mm lyukméretű szitán szitáljuk. A nátrium-karboxi-metil-keményítőt, magnézium-sztearátot és talkumot előzetesen No.60 mesh US szitán szitáljuk majd a granulátumhoz adjuk. Ezután alaposan elkeverjük és a keveréket 150 mg-os tablettákká préseljük. 20. példa 80 mg aktív hatóanyagot tartalmazó kapszula formált alakot állítunk elő az alábbi alkotóelemekből: N- (2,6-dimetil-fenil) -4- (metil-amino)-benzamid szulfát 80 mg keményítő 59 mg mikrokristályos cellulóz 59 mg magnézium-sztearát 2 mg összesen: 2Ô0 mg Az aktív hatóanyagot, a cellulózt, a keményítőt és a magnézium-sztearátot elkeverjük és 0,31 mm lyukméretű szitán szitáljuk, majd 200 mg adagokban az elegyet kemény zselatin kapszulákba töltjük. 21. példa 225 mg aktív hatóanyagot tartalmazó kúp formált alakot állítunk elő az alábbi alkotóelemekből: N- (2,6-dimetil-fenil) -4- (metil-propil-amino)-benzamid 225 mg telített zsírsav gliceridek 2.000 mg-ra kiegészítő mennyiség Az aktív hatóanyagot 0,25 mm lyukméretű szitán szitáljuk majd minimális hő alkalmazásával előzetesen megolvasztott zsírsav gliceriddel elkeverjük. A szuszpenziót 2 g névleges kapacitású kúp öntőformákba öntjük és hagyjuk lehűlni. 22. példa 50 mg aktív hatóanyagot tartalmazó szuszpenzió formált alakot 5 ml dózisban állítunk elő az alábbi alkotóelemekből: N- (2,6-dimetil-fenil) -4-hidroxi-benzamid 50 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 nátrium-karboxi-metil-cellulóz 50 mg szirup 1,25 ml benzoesav oldat 0,10 ml izesítőanyag q, v, színező anyag q, v, tisztított víz 5 ml-re kiegészítő mennyiség. A hatóanyag 0,31 mm lyukméretű szitán szitáljuk majd a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal lágy pasztává keverjük. A benzoesav oldatot, az ízesítőanyagot a színezőanyagot kis vízzel elegyítjük es az elegyet keverés közben a pasztához adjuk. Ezután a megfelelő kiegészítő mennyiségű vizet hozzáadjuk az elegyhez és elkeverjük. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek nagy terápiás indexű görcsoldó hatású szerek és emlősökben görcsös roham megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti görcsoldó szerek továbbá a szakirodalomban ismert görcsoldó hatású benzamidokkal ellentétben nem rendelkeznek genetikus toxicitással és nem okoznak heamolysist. A vegyület hatásos maximális elektrosokk hatására létrejövő tónusos feszítőizom görccsel szemben, és így alkalmas általános tónusos-rángásos („grandinál"), corticalis gócponti, komplex részleges (homloklebeny epilepszia), egyszerű részleges (gócponti mozgató központ) és trauma utáni görcsös rohamok kezelésére emberekben. A hatásosságát az alábbi elektrosokk által indukált görcsös tünet kezelésében kifejlett hatásával mutattuk ki. Az elektrosokk indukált görcs inhibiálási tesztvizsgálatban (E.S.) a vizsgált vegyületet akáciában szuszpendálttik és a Cox standard törzshöz tartozó hím fehér egereknek (18— 24 g) a vizsgált dózisszintnek megfelelő menynyiségben gyomorszájon át történő táplálással adagoltuk. 30—180 perccel a vizsgált vegyület beadagolása után az egerek 0,1 másodpercig 50 milliamper elektrosokkal kezeltük a szaruhártyába vezetett elektródokon keresztül. Az állatokat közvetlenül az elektrosokk alkalmazása után megvizsgáltuk rángásos görcs, hajlítóizom tónusos görcs, vagy feszítőizom tónusos görcs szempontjából, illetve megállapítottuk az elhullott állatok számát. Meghatároztuk az ED50 értékét minden ve- gyületre mint olyan dózist, amely az állatok felénél inhibiálja a görcs kialakulását közvetlenül az elektrosokk alkalmazása után. összehasonlításként 18 milliamper elegendő volt hogy feszítőizom görcsöt idézen elő körülbelül a kontroll állatok felénél; 50 milliamper alkalmazása esetében csaknem valamennyi (amelyek csak a hordozóanyagot kapták) kontroll állat elpusztult. A tesztvizsgálat eredményeit az I. táblázatban foglaljuk öszsze és ED50 értékben adjuk meg azzal az időtartammal együtt, amely optimális eredményt adott a dózis beadagolás után. 7
