199394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluor-allil-amin monoamin-oxidáz inhibitorok előállítására
HU 199394 B A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képlett! nemaromás fluor-allil-amin-monoamin-oxidáz gátlók előállítására. A monoamin-oxidáz gátló (MAO gátlók) néven ismert vegyületcsoportot már több mint 20 éve alkalmazzák a pszichiátriában a depresszió kezelésére [Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 6th Ed., McMillan Publishing Co., Inc., N.Y., 1980, p. 427—430]. Az Amerikai Egyesült Államokban napjainkban a depresszió kezelésében használt MAO gátlók a trinilicipromin (Parnate, SKF), phenelzin (Nardil, Parke-Davis) és izokarboxazid (Marplan, Roche). Emellett egy másik MAO gátló, a pargilin (Eutron, AbboH) a magas vérnyomás kezelésében alkalmazható [Physicians’ Desk Reference, 34th Ed., Medical Economics Co., Oradell, N.J., 1980, p. 1327—1328 (phenelzin), p. 1466—1468 (izokarboxazid), p. 1628—1630 (tranilcipromin), és p. 521—522 (pargilin)]. Amellett, hogy a depresszió kezelésében használják őket, a MAO gátlók egyéb pszichiátriai rendellenességek, így a fóbiás szorongás kezelésében is alkalmazhatók. A Parkinson szindróma jellemzője az alacsony dopaminszint az agyban. A betegség exogén dopa (vagy előnyösen L-dopa) beadásával kezelhető, amely a vér-liquorgáton áthatolva bejut az agyba, ahol a dipaminná alakul és feltölti az endogén monoamint. A dopamin maga nem hatásos a Parkinson kór kezelésében, mert nem hatol át a vér-liquorgáton. Az ismert, hogy valamilyen perifériásán aktív aromás amino-dekarboxiláz (AADC) gátló (ilyen a kardiodopa) L-dopával való együttes beadása felszínre hozza az L-dopa hatását, így az együttes beadás alacsony L-dopa dózisoknál is hatásos (Physician’s Desk Reference, Medical Economics Co., Oradell, N.J. p. 1198—1199). Az L-dopa hatás azért jön létre, mert az AADC gátló megakadályozza az L-dopa perifériás dekarboxileződését és ezáltal a cirkuláló L-dopa mennyiség megnövekedésével lehetővé válik az agyban való abszorpció. A dopa perifériás dekarboxileződésének megakadályozása csökkenti a cirkuláló dopamennyiséget is, ez pedig nem kívánatos mellékhatásokat okoz. Az szintén ismert, hogy bizonyos MAO-gátlók (például L-deprenil) L-dopával együtt való beadása kiemeli az L-dopa hatását és alacsonyabb L-dopa dózisnál is hatékony terápiás hatást biztosít, mert a MAO-gátló megakadályozza az L-dopáből képződött dopamin oxidativ dezamineződését. Az a feltételezés, hogy a MAO-gátlók azáltal hatriak a pszichiátriai rendellenességek, így a depresszió kezelésében, mert megnövelik egy vagy több biogén monoamin koncentrációját az agyban vagy a szimpatikus idegi rendszerben. A monoamin-oxidáz enzim (MAO) fontos szerepet játszik a monoaminok metabolikus szabályozásában, mivel oxidativ dezamináció következtében katalizálja a monoaminok biodegradációját. A MAO-gátlás 2 1 által a monoaminok degradációja blokkolódik és az eredmény: javul a monoaminok alkalmassága fiziológiai funkciójuk tekintetében. Az ismert fiziológiásat! aktív MAO-szubsztrát monoaminok három csoportba oszthatók: a.) az úgynevezett „neurotranszmitter“ monoaminok, így a ketocholaminok (például a dopamin, epinephrin és norepinephirin) és az indolaminok (például a triptamin és 5-hidroxi-triptamin), b.) az úgynevezett „nyom“ aminok (például az o-triamin, phenetilamin, tele-N-metil-hisztamin), és c.) a tiramin. A MAO-gátlóknak a depresszió kezelésében való használhatósága korlátozott, mivel beadásukkal lehetővé válik, hogy bizonyos élelmiszerek vagy gyógyszerek veszélyes és néha halálos hatást fejtsenek ki. Például egy olyan betegnek, aki valamilyen MAO-gátlót szed, tartózkodni kell a nagy tiramintartalmú ételek (mint amilyen a sajt) fogyasztásától, mert a MÁO-gátló blokkolja a tiramin metabolikus lebomlását a bélben: ez magas tiraminszinteket eredményez, ennek következtében a katecholaminok felszabadulnak a perifériás erekben és végül komoly hipertenzió lép fel. A tiramin vérnyomásfokozó hatását valamely MAO-gátló a sajt emésztésének következtében teszi hatásossá, így az ilyenkor bekövetkező magasvérnyomásos állapotot közönségesen „sajt reakciódnak vagy „sajt effektusának nevezik. A MAO-gátlás terápiában részesülő páciens direkt-ható szimpatikus működést fokozó szereket (vagy azok prekurzorait) se kaphat, melyek önmagukban MAO-szubsztrátok (ilyenek például a dopamin, epinephrin, norepinephrin vagy L-dopa), és nem kaphat indirekt-ható szimpatikus működést fokozó szereket sem (ilyenek például az amphetaminok vagy a meghűlés, szénanátha elleni szerek, vagy a fogyasztószerek, amelyek valamilyen érszűkítőt tartalmaznak). Az indirekt-ható szimpatikus működést fokozó szerek vérnyomásfokozó hatásának megerősödése különösen erőteljes. Ennek oka az, hogy ezek a gyógyszerek főként perifériásán hatnak, azáltal, hogy felszabadítják a katecholaminokat az idegvégződésekben, és a felszabadult katecholaminok koncentrációja veszélyesen megemelkedik ha a MAO-n keresztül a katecholaminok metabolikus degradációja blokkolva van. Biokémiai és farmakológiai vizsgálatok szerint a MAO enzim két formában létezik, ezeket „MAO-A típusú“ (MAO-A) és „MAO-B típusú“ (MAO-B) enzimeknek nevezik. A két forma a testszervekben való megoszlásban, szubsztrát-specifikusságukban és a gátlókkal szembeni érzékenységükben különbözik egymástól. Általában a MAO-A szelektíven oxidálja az úgynevezett „neurotranszmitter“ monoaminokat (epinephrin, norepinephrin, és 5- -hidroxi-triptamin), míg a MAO-B szelektíven oxidálja a „nyom“ monoaminokat (o-tiramin, phenetilamin és tele-N-metil-hisztamin). A MAO-A és MAO-B egyaránt oxidálja a tir-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
