199389. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klór-oxitetraciklin-hemiketál-hidrobromid só előállítására és dehidratálására
1 nu îyyjoy a 2 Találmányunk tárgya eljárás (III) képletű 1 la-klór-5-oxi-tetraciklin-6,12-hemiketál-hidrobromid, annak hidrátja és/vagy szerves oldószer szolvátja, valamint abból, kívánt esetben (IV) képletű lla-klór-6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-6-oxitetraciklin és sói előállítására (I) képletű 5-oxitetraciklinből, vagy hidrátjából savaddíciós só képzéssel, majd annak víz és vízzel elegyedő szerves oldószer jelenlétében pH=6—8 értéken benzolszulfon-klór-amid nátriummal (neomagnol) vagy N-klór-szukcinimiddel való klórozásával, majd a kapott (II) képletű lla-klór-5- -oxitetraciklin-6,12-hemiketál, illetve hidrátja hidrogén-halogén-savval való reagáltatásával, és a kapott sónak adott esetben klór-szulfonsavból és hangyasavból képezett dehidratáló eleggyel történő dehidratálásával, oly módon, hogy (I) képletű 5-oxi-tetraciklinből vagy hidrátjából vizes sósavval vagy hidrogén-bromiddal acetonban hidrohalid sót, előnyösen hidrobromidot képezünk, amelyet izolálás nélkül klórozunk — hidrobromid esetében metanol jelenlétében, — a kapott (II) képletű 1 la-klór-5-oxitetraciklin-6,12-hemiketált — előnyösen a reakcióelegyből való izolálás nélkül — tömény, vizes hidrogén-bromiddal kezeljük (—20) — (+60)°C-on és a kristályosán leváló (III) képletű 11 a-kIór-5- -oxitetraciklin-6,12-hemiketál-hidrobromid hidrátját és/vagy szerves oldószer szolvátját izoláljuk, a kapott termékről — kívánt esetben — a kristályvizet és/vagy az oldószer szolvátot eltávolítjuk, majd — kívánt esetben — a (III) képletű hemiketál hidrobromidra számított 1—2 mól dehidratáló eleggyel dehidratáljuk és a (IV) képletű 11a-klór-6-dezoxi-6-demetil-6-metiíén-5-oxitetraciklint sója formájában izoláljuk. A hemiketál-sóképzéshez oldószerként 0—10 tf% vizet tartalmazó acetont alkalmazhatunk előnyösen. Az acetont részben vagy egészben metanollal helyettesíthetjük. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a (III) képletű, értékes tulajdonságokkal rendelkező új só előnyösen felhasználható a tetraciklin vázas antibiotikumok szintézisében. A (II) képletű vegyületet általánosan ismert módon a fermentációval nyert (I) képletű oxitetraciklinből alkalmas halogénező szerrel kezelve állítják elő (150.507 sz. magyar szabadalmi leírás). így az oxitetraciklint vízzel elegyedő, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben (—25) °C és 50°C közötti hőmérsékleten, az oxitetraciklin izoelektromos pontjához közel eső pH értéken klórozószerrel reagáltatják, majd a terméket vizes hígítással leválasztva izolálják (2.984.686 és 3.200.149 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Ismert továbbá, hogy az előzőkhöz hasonlóan eljárva a (II) képletű hemiketál bázist elkülönítés után hidrokloriddá alakítják vízmentes sósavas alkohollal (777 356. sz. belga szabadalmi leírás, 2.131.944. sz. NSZK-beli közzétett szabadalmi leírás). 2 Az előbbiek továbbfejlesztett változatát kínálja a 170.051 sz. magyar szabadalmi leírás, amely szerint 5-oxi-tetraciklint vizet tartalmazó acetonos rendszerben klórozzák —40°C-on, majd néhány percnyi reakdóidő után vízmentes, sósavas aceton hozzáadásával alakítják ki a (II) képletű hemiketál bázis sósavas sóját. A (II) képletű 1 la-klór-5-hidroxi-tetraciklin-6,12-hemiketál bázist vagy sósavas sóját a Doxiciklin szintézisében való felhasználás esetén vízelvonásnak vetik alá, ahol leggyakrabban hidrogénfluoriddal vagy kénsavval vagy klórszulfonsavval kezelve a lla-klór-6- -demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-oxi-tetraciklint vagy ennek savaddíciós sóit nyerik. Ismeretes, hogy a (II) képletű hemiketál bázis szerkezetéből adódóan meglehetősen instabil vegyület. Az előállítására kidolgozott módszerek ezt messzemenően figyelembe veszik, amennyiben általában alacsony hőmérsékleten dolgoznak, és a gyorsan lezajló klórozási reakció után olyan körülményeket igyekeznek biztosítani, amelyek között a termék rövid időn belül kristályosán kiválik az oldatból, ezzel elkerülve az oldott állapotban nyomban meginduló bomlási folyamatokat. Ugyancsak a termék nagyfokú érzékenysége miatt fontos a reakcióelegyből való gyors kiszűrés, és az anyalúg maradványok gyors és tökéletes eltávolítása. Ebből a szempontból nézve a (II) képletű hemiketál bázis igen kellemetlen tulajdonsága a közismerten rossz szürhetőség. A visszamaradó szennyezések kedvező helyzetet teremtenek a kipreparált terméknél bekövetkező utólagos bomlási folyamatoknak, amelyek üzemi tapasztalatok szerint az anyag teljes elbomlásához is vezethetnek. Továbbá, mivel a molekula rendkívüli érzékenysége miatt tisztítására alkalmas eljárás nem ismeretes, a (II) képletű hemiketál bázis minőségi problémái a szintézis következő kényes vízelvonási lépésében is áttevődnek, és az ott preparált termék kitermelésének és minőségének ingadozását okozzák. További probléma, hogy a (II) képletű hemiketál bázis általában 10%-nyi vizet tartalmaz, amely molekulánként három „kristályvízének felel meg. Ez a magas víztartalom nagy mértékben hozzájárul a vegyület instabilitásához. Az előbbiekben említett dehidratálási reakciót, amelynek kiindulási anyaga a (II) képletű hemiketál bázis, meglehetősen drasztikus körülmények között, egészségre igen ártalmas, biztonságtechnikai szempontból veszélyes savak, mint pl. a hidrogénfluorid, a klórszulfonsav vagy a kénsav válthatják ki, vagy más dehidratáló ágens, mint például a hangyasavból és klórszulfonsavból előállított vízelvonó szer. (188.367 sz. magyar szabadalmi leírás). Nem közömbös tehát, Hogy a dehidratáláshoz milyen mennyiségű vízelvonó szert 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
