199385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-halogén-dikarbonsavak és származékaik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199385 B 4 hatjuk meg. Alkalmas oldószerek például a szénhidrogének, így a heptán, a metil-ciklohexán vagy a benzol, továbbá a klórozott vagy a fluorozott szénhidrogének, így a metilén-diklorid, a kloroform vagy a tetraklór-metán. Amennyiben ez lehetséges, úgy a reakciót előnyösen oldószer nélkül valósítjuk meg. Abban az esetben, ha az (I) általános képletnek megfelelő savhalogenideket használjuk, úgy a szabad savaknak savhalogenidekké történő átalakításához feleslegben szükséges halogénezőszer egyúttal az oldószer szerepét is betölti. Az a) eljárás szerint a halogénezőszerekkel, mint pl. N-bróm-szukcinimiddel, N-klór•szukcinimiddel és hasonlókkal végzett reagáltatással az (I) általános képletű a,a’-dihalogén-disavakat kaphatjuk meg. A reakciót 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten valósítjuk meg, de adott esetben az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérséklet-tartományban is dolgozhatunk. A b) eljárás szerint az (I) általános képletnek megfelelő a,a,a’,a’-tetrahalogén-dikarbonsavakat állítjuk elő; az eljárás értelmében egy dihalogén-ecetsavat vagy ennek valamilyen származékát egy erős bázissal, mint például lítium-diizopropil-amiddal, butil-lítiummal vagy ezekhez hasonlókkal egy alkalmas inert szerves oldószerben történő reagáltatással a megfelelő karbanion-származékká alakítjuk át. Előnyösen diklór-acetil-kloridból indulunk ki. A (III) általános képletű vegyületet ezután előnyösen 2:1 mólaránynak megfelelő mennyiségben reagáltatjuk a (IV) általános képletű vegyüiettel. A (IV) általános képletű vegyületekben lévő könnyen lehasítható Y csoportként például brómatom vagy klóratom jön tekintetbe, de szulfonil-oxi-vegyületek, így például trifluor-metil-szulfonil-oxi-, metil-szulfonil-oxi- vagy 4-klór - fenil-szulfonil-oxi-csoporto(ka)t tartalmazó vegyületek is szóba jöhetnek. Ezeket a reakciókat valamilyen inert szerves oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban (THF) vagy hexametil-foszforsav-triamidban (HMPT) valósítjuk meg, —80°C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklet-tartományban. Kívánt esetben az a,a’-dihalogén-dikarbonsavakat bázisos körülmények között a megfelelő karbanion-származékokká, majd az utóbbiakat a megfelelő halogénezőszerekkel tetrahalogén-vegyületekké alakítjuk át. Ez az eljárás különösen a vegyes tetrahalogén-dikarbonsavak, mint pl. az a,a’-dibróm-a,a’-difluor-dikarbonsavak, az cc.a’-diklór-dikarbonsavak és az a.a’-diklór-a.a’-difluor-dikarbonsavak előállítására alkalmas. Bázisként megfelel például a lítium-diizopropil-amid és az n-butil-lítium. Oldószerként az inert szerves oldószerek jönnek tekintetbe. A reakciót 0°C és —80°C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg, valamilyen alkalmas halogénátvívő szer, mint például tetraklór-metán, tetrabróm-metán és hasonlók jelenlétében. 3 Az (I) általános képletű vegyületek utólagos átalakítása — többek között — a fluorozott vegyületek előállítására is vonatkozik. Ezekét a megfelelő bróm- vagy klórvegyületekből kiindulva lehet előállítani, alkalmas fluorozószerek, mint például tetrabutil-ammónium-fluorid vagy nitrozil-fluorid segítségével. A kapott észtereknek a megfeleíő szabad savakká történő átalakítását erősen savas reakciókörülmények között végezzük. Az olyan (I) általános képletű dikarbonsav-észtereket, ahol R hidrogénatomot képvisel, kíméletesen végzett szokásos alkalikus elszappanosítási művelettel alakítjuk át szabad savakká. Ez az utóbbi módszer azonban nem alkalmas az olyan észterek esetében, ahol R halogénatomot képvisel. Ilyenkor célszerűen az izopropil-észterekből indulunk ki, melyeket tömény kénsav és óleum elegyével reagáltatva át lehet alakítani a szabad savakká. A savhalogenideknek szabad savakká történő átalakítását hidrolízissel végezzük. A sókat a szokásos módon kaphatjuk meg, így például az (I) általános képletű vegyületeket egy megfelelő alkálival semlegesítjük. Gyógyszerkészítmények előállítása céljából az (I) általános képletű vegyületeket — önmagában véve ismert módon — alkalmas gyógyszerészeti hordozóanyagokkal, ízesítőszerekkel és színezőanyagokkal összekeverjük és például tablettákká vagy drazsékká formulázzuk, vagy pedig megfelelő segédanyagok hozzátétele mellett vízben vagy egy növényi olajban, mint például olívaolajban szuszpendáljuk vagy oldjuk. Az (I) általános képletű hatóanyagokat folyékony vagy szilárd formában orálisan vagy parenterálisan lehet alkalmazni. Injekciós készítmények közegeként előnyösen vizet alkalmazunk, amely az injekciós oldatoknál szokásosan használt stabilizálószereket, oldás közvetítőket és/vagy puffereket tartalmaz. Ilyen hozzátétanyagok például a tartarátvagy a borátpufferek, az etanol, a dimetil-szulfoxid, a komplexképzők (példának okáért az etilén-diamin-tetraecetsav), továbbá a nagy molekulatömegű polimerek (így a folyékony polietilén-oxid), melyek a viszkozitás beszabályozására szolgálnak, vagy a szorbitán hidridek polietilénszármazékai. Szilárd hordozóanyagok például a keményítőféleségek, a laktóz, a mannit, a metilcellulóz, a Talkum, a nagy diszperzitású kovasav, valamint a nagyobb molekulatömegű polimerek, mint pl. a polietilénglikol. Az orális beadásra szolgáló készítmények kívánt esetben még ízesítőanyagokat vagy édesítőszereket is tartalmazhatnak. Az alkalmazott dózis függ a beteg életkorától, általános egészségi állapotától és testtömegétől, továbbá a betegség sűlyossági fokától, az adott esetben egyidejűleg végzett egyéb kezelésektől és ezek gyakoriságától, valamint az elérni kívánt hatástól. A szokásos napi dózis rendszerint 0,1—50 mg/ttkg. A 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
