199378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (3,4-dialkoxi-2-hidroxi-6-metil-fenil)-alkanol-származékok előállítására észterek redukciója útján
1 HU 199378 B 2 A találmány tárgya új eljárás (II) általános képletű (3,4-dialkoxi-2-hidroxi-6-metil-fenil)-alkanol-származékok előállítására (I) általános képletű észterek redukciójával. A képletekben R1 és R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 0-tól 21-ig terjedő egész szám, R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport. E művelettel 10-(3,4-dimetoxi-2-hidroxi-6-metil-fenil)-1-dekanol és ezzel rokon vegyületek állíthatók elő; e vegyületek gyógyszerhatóanyagok szintézise során közbenső termékként alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy vizes közegben nátrium- (tetrahidro-borát) és alumínium-klorid keverékével redukálunk. Ismert, hogy a 2,3-dimetoxi-6-(10-hidroxi-decil)-5-metil-l,4-benzokinon (idebenon) különleges farmakológiai sajátosságokkal rendelkező vegyüiet: többek között immunpotencírozó, simaizom-lazító (simaizom-relaxáns) hatása van, továbbá károsodott szövetekben enzimaktiváló hatást fejt ki, különösen a szívizomzatban és az agyszövetben. Ismert továbbá (Toku-Kai-Sho 59—39855), hogy ipari méretekben az idebenont előnyösen az alábbi úton állítják elő: 1. lépés: egy 9-(3,4-dimetoxi-2-hidroxi-6- -metil-benzoil)-nonánsav-alkil-észtert redukálva 10-(3,4-dimetoxi-2-hidroxi-6-metil-ferril)-dekánsav-alkil-észtert állítanak elő; 2. lépés: az így kapott terméket nátrium (bisz (2-metoxi-etoxi) - dihidrido-aluminát) (Vitrid) segítségével tovább redukálják, s így 10- (3,4-dimetoxi-2-hidroxi-6-metil-fenil) - - 1-dekanol-hoz jutnak; 3. lépés: az így kapott terméket idebenonná Oxidálják. A fenti 2. lépésben alkalmazott nátrium [bisz (2-metoxi-etoxi)-dihidrido-aluminát] biztonsági szempontból problematikus, mivel e vegyüiet könnyen reagál a levegő nedvességtartalmával, s ennek következtében hidrogéngáz fejlődik, amely tűzveszélyes; másrészt ez a redukálószer különleges reagens, amelynek biztonságos és stabilis szállítása is nehéz. Ismeretes egy olyan megoldás is [J.A.C.S. 78. kötet: 2582—88. oldal (1956)], ahol egy' a fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyülettől eltérő észter - vegyületet NaBH4-del redukálnak A1C13 jelenlétében, amikoris alkohol származékot kapnak; az ismert műveletet azonban víz kizárásával végzik. Mindezen körülmények figyelembevételével különböző* vizsgálatokat végeztünk, és azt találtuk, hogy a 10-(3,4-dimetoxi-2-hidroxi-6-metil-fenil)-1-dekanol és rokon vegyületek jó hozammal és ipari méretben is előnyösen állíthatók elő úgy, hogy redukálószer2 ként nátrium-(tetrahidro-borát) és alumínium-klorid keverékét alkalmazzuk. Ennek alapján a találmány tárgya eljárás a (II) általános képletű vegyületek előállítására — ahol a képletben R1 és R2 jelentése 1—4 szénláncú alkilcsoport, n értéke 0-tól 21-ig terjedő egész szám, (I) általános képletű észterek redukciójával. E képletben R1, R2 és n jelentése a fenti, R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport. A (II) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletű észtert — ahol R1, R2 és n jelentése a fentiekben meghatározott, és R3 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — nátrium-(tetrahidro-borát) és alumínium-klorid keverékével redukálunk. A fenti (I) és (II) általános képletekben R1, R2 és R3 1—4 szénatomos alkilcsoport — így metil-, etil- és propilcsoport — lehet. Az n értéke 0-tól 21-ig terjedő egész szám, előnyösen 8, 9, 10, 11 vagy 12. A találmány szerinti redukciós reakciót végrehajthatjuk oldószeres közegben. Oldószerként minden olyan oldószer alkalmazható, amely az (I) általános képletű kiinduló anyagot (észtert) oldja, és a redukcós reakciót nem gátolja. A gyakorlatban célszerűen alkalmazhatók e célra: éterek, így a dietil-éter, tetrahidrofurán és a dioxán; valamint aromás szénhidrogének, így a benzol, toluol és a xilol. A redukciót általában 0°C és 140°C közötti, előnyösen 10°C és 40°C közötti hőmérséklettartományban játszatjuk le. A nátrium- (tetrahidro-borát)-ot általában az (I) általános képletű kiinduló anyag 1 móljára vonatkoztatva legalább 1,5 mól, előnyösen körülbelül 2 mól mennyiségben alkalmazzuk. Az alumínium-kloridot előnyösen olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy az alumínium-klorid nátrium-(tetrahidro-borát)-hoz viszonyított mólaránya körülbelül 1:3 legyen. A redukció eredménye kedvezőbb, ha a reakciórendeszer csekély mennyiségű vizet is tartalmaz. Konkrétabban fogalmazva: a víz jelenléte visszaszorítja nemkívánt melléktermék képződését, azaz olyan (II) általános képletű vegyüiet képződését, amelyben R1 és R2 jelentése hidrogénatom; s ennek következtében a célvegyület, a (II) általános képletű vegyületek hozama növekszik. A vizet általában 0,1 —1,7 mól, előnyösen 0,2— 1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk. Ha a vizet fölös mennyiségben használjuk, akkor a célvegyület jó hozammal nem állítható elő, és a reakció ideje meghosszabbodik. A (II) általános képletű vegyületek oxidációval átalakíthatok (III) általános képletű vegyületekké; a (III) általános képletben R\ R2 és n jelentése a fentiekben megadottal azonos. A (III) általános képletű vegyületek immunpotencírozó és simaizomrelaxáns sajátosságokkal rendelkeznék, valamint enzimak5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
