199302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású szinergetikus gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199302 H 2 A találmány tág y a eljárás vérnyomáscsökkentő hatású szinergetikus gyógyszerkészítmények előállítására, amelyekben hatóanyagként angiolenzinl konvertáló enzim működését gátló és kalciumantagonista hatású vegyületek kombinációját alkalmazzuk. Az angiotenzint konvertáló enzim működését gátló vegyületek (a továbbiakban ACE-gátlók) meggátolják az angiotenzin I preszszor-hatású angiotenzin II-vé alakulását. Ilyen vegyületeket Írnak le például a következő szabadalmi leírásokban: 4 350 633, 4 344 949, 4 294 832, 4 350 704 számú egyesült államokbeli és 50 800, 31 741, 51 020, 49 658, 49 605, 29 488, 46 953, 52 870 számú európai szabadalmi leírások, továbbá a 3 226 768.1, 3 151 690.4, 3 210 496.0, 3 211 397.8, 3 211 676.4, 3 227 055.0, 3 242 151.6, 3 246 503.3, 3 246 757.5 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírások. A fenti leírások ismertetik a vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását. A kalciumantagonista vegyületek befolyásolják a kalcium-ionoknak a sejtekbe, különösen a simaizom-sejtekbe való behatolását. Ezen vegyületek vérnyomáscsökkentő hatása is számos irodalmi hivatkozásban, illetve szabadalmi leírásban ismertetve van. Mivel a fenti tipusú anyagok különböző vérnyomásszabályozó rendszerbe avatkoznak, be, kombinált alkalmazásuk révén lehetővé válik a hatás növelése az önmagukban való felhasználáshoz képest. Ez azt jelenti, hogy a kombinált hatóanyagot tartalmazó készítményeket kisebb dózisban lehet alkalmazni, és ily módon a mindkét tipusú hatóanyag esetén fellépő mellékhatások csökkenthetők. Az enalapril (1. II. képletű vegyület) dihidropirinek csoportjába tartozó kalciumantagonistával való kombinációja ismert a 180 785 számú európai szabadalmi leírásból. A találmány szerinti eljárásnál ACE-gátlóként (I) képletnek megfelelő 2-[N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil]-(lS, 3S, 5S)-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-karbonsavat (Remipril) és kalciumantagonista hatású vegyületként (III) képletnek megfelelő 4—(2,3— -diklór-fenil)-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-5- -etoxi-karbonil-l,4-dihidropiridint (Felodipin) alkalmazunk kombináltan. Az (I) képletű ACE-gátló vegyületet úgy állítjuk elő, hogy megfelelő fragmenseit alkalmas oldószerben, adott esetben bázis és/ /vagy kapcsolási segédanyag jelenlétében egymással reagáltatjuk, adott esetben a kapott telítetlen köztiterméket, igy például Schiff-bázist redukáljuk, az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat lehasitjuk, a szabad karboxilcsoportokat adott esetben észterezzük és a kapott (I) képletű vegyületet adott esetben fiziológiásán elfogadható sókká alakítjuk. A találmány szerinti kombinációban az egyes vegyületek fiziológiásán elfogadható sóik formájában is alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással a gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy vagy az egyes komponenseket porformában intenzív kezeléssel összekeverjük, vagy az egyes komponenseket alkalmas oldószerben, igy például róvidszénláncú alkoholban, oldjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A hatóanyagok egymáshoz viszonyított aránya (1-15) tömegrész (I) képletű vegyület (15-1) tömegrész (III) képletű vegyülethez viszonyítva. A gyógyszerkészítmények az ilyen arányú hatóanyagkeveréket 0,5-99,5 töinegX, előnyösen 4-96 tömegX mennyiségben tartalmazzák. Mint azt már a fentiekben említettük a találmány szerinti gyógyszerkészítményeket magas vérnyomás, szívelégtelenségek és koronáris megbetegedések kezelésére alkalmazhatjuk. A fenti készítményeket előállíthatjuk orális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában. Orális készítmények esetében a hatóanyagot az ezen készítményekhez szokásosan alkalmazott adalékanyagokkal, igy például hordozóanyagokkal, stabilizátorokkal vagy inert oldószerekkel keverjük el, és a kapott keveréket adagolásra alkalmas formára alakítjuk, így például tabletta, drazsé, kapszula, vizes, alkoholos vugy olajos szuszpenzió vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldat-készitménnyé alakítjuk. Inert hordozóanyagként például gumi arábikuniot, magnézium-karbonátot, kálium-foszfátot, tejcukrot, glükózt vagy keményítőt, előnyösen kukoricakeményitót alkalmazunk. A készítményeket száraz vagy nedves granulátum formájában is előállíthatjuk. Olajos hordozóanyagként például növérfyi vagy állati eredetű olajokat, igy például napraforgóolajat alkalmazhatunk. Szubkután vagy intravénás adagoláshoz az aktív hatóanyagokat vagy azok fiziológiásán elfogadható sóit kívánt esetben az ilyen készítményekhez szokásos anyagokkal, igy például oldásközvetitóanyagokkal, emulgeátorokkal, vagy további egyéb segédanyagokkal visszük oldatba, szuszpenzióba vagy emulzióba. Oldószerként például a következő anyagokat használhatjuk: viz, fiziológiás konyhasóoldat, vagy alkoholok, igy például etanol, propándion vagy glicerin, valamint cukor oldatok, igy például glükóz- vagy mannit-oldat vagy fenti anyagok keveréke. Az (I) és (III) képletű vegyületek sói, azok savas vagy bázikus karakterétől függően, lehetnek alkálifém- vagy fóldalkáli fémsók fiziológiásán elfogadható aminokkal, vagy szervetlen vagy szerves savakkal, igy például sósavval, hidrogón-bromiddal, kénsavval, maleinsavval, bórkösavval, citromsavval képzett sók. A következő példákkal a találmány szerinti eljárást közelebbről illusztráljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
