199301. lajstromszámú szabadalom • Eljárás segédanyagként ciklopeptidet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199301 R 6 •> 6. A különböző ciklopeptidek elvisellietőségét, ahogyan a felszívódás növeléséhez segédanyagként használjuk ezeket, tengerimalacok izolált gyomor nyálkahártyáján vizsgálhatjuk [Wirth K, Bickel M és Deutschländer N (19871: Patent blue permeation through the isolated guinea pig gastric mucosa: a quantitative method for the assessment of gastric irritants. Med. Sei. Res. 15, 881]. . Azt tapasztaltuk, hogy. àz ep^savnk, például a felszívódást erősen javító dezoxi-kolsav már 0,002 mól koncentrációban nyálkahártya-károsodást okoznak, ami a Patent blau megnövekedett áteresztéséhez vezet, mig patkányoknál a felszívódás növekedéséhez például a vizsgált LHRH-analóg buzerelinnel ennél tízszer nagyobb koncentráció, 0,02 mól szükséges. Ezzel szemben bacitracinból több mint 0,006 mól adható a nyálkahártyához károsodás nélkül, miközben 0,001 mól bacitracin hozzáadása már például az LHRH-agonisták, GHRH-agonisták és hasonló hatóanyagok felszívódásának 3-4-szeres növekedését eredményezi. További előnye a találmány szerint gyógyszerkészítmények előállításához felhasznált vegyületeknek, hogy embernél nem okoznak fájdalmat 10~5-10_1 mól/1 koncentrációból 1-200 mikroliter nazális alkalmazása esetén. Amint azt a 6. példa mutatja, az izolált gyomor nyálkahártyás -kísérletben nem okoznak károsodást. Azonos koncentrációkban helyi alkalmazás esetén vaginális, rektális vagy bukkális gyógyszerkiszerelési formákban (például filmek, tabletták, kúpok) szintén nem izgatják a • nyálkahártyát. Keményzsírkúpok rektális alkalmazásakor 1 mg bacitracin hatóanyag-tartalommal 100 g testtömegű patkányoknál 3 órával a kezelés után nem tapasztalható a rektális nyálkahártya gyulladásos elváltozása. A találmány szerinti eljárásban segédanyagként felhasznált vegyületek felszívódást elósegitó hatását egy vizsgálati modellben is kimutattuk patkányokon és embereken is. Ilyen vizsgálati modellt Írnak le például a .Transnasal Systemic Medications', (Hrsg. Y. W. Chien, Verlag Elsevier, 1985) irodalmi helyen. A ma ismert peptidek és proteinek legnagyobb részénél, amelyeket a gyógyászatban vagy diagnosztikumként alkalmaznak vagy a közeljövőben alkalmazhatnak, a nyálkahártyán történő alkalmazás, mint például a nazális, bukkális, rektális vagy vaginális felhasználás, elsősorban azonban mégis a nazális, célszerű és lehetséges. Erre a célra azok a peptidek és fehérjék alkalmasak, amelyek 3-225 aminosavból állnak, ilyenek például a TRH (protirelin, tiroliberin), LHRI1 (gonadoliberin), a hipotalamuist szabályozó hormonok kémiailag módosított analóg peptidjei, mint például a buzerelin, szomatosztatin és ciklikus szomatosztatin analógok, szomatorelin (GRH)-analógok, a hipofízis hormonok analóg peptidjei, mint a kortikotropin analóg alzaktid IACTH-17), kalcium-szabályozó hormonok (kalcitonin, paratonnon) és analógjai, valamint a gasztrointesztinális hormonok (például szekretin és koieciszlokinin) és parkreász hormonok (inzulin és inzulin analógok). Különösen előnyösek a 3-51 aminosuvat tartalmazó peptidek és fehérjék. Példaként megemlítjük közülük a következőket: A peptid vagy fehérje neve Például felhasználható: aminosav száma oxitocin szülési fájdal-9 vazopresszin inak gyengék Diabetes insipidus 9 dezmopresszin Diabetes inspidus 9 algaktid gyulladásos meg-17 inzulin betegedések Diabetes mellitus 51 szomatoliberin (GRH) elmaradt növekedés 44 (D-Ala2)szomatoliberin( l-29)-amid elmaradt növekedés 29 szomatoliberinil-glicin elmaradt növekedés 45 szomatosztatin gyomorvérzések 14 oktreolid tumorok 8 bradikinin-antagonisták fájdalom, nátha 9-11 ANF-(99-126) szív- és vese-28 tiroliberin (THR) elégtelenség hipofízis diag-3 gonadoliberin (LHRH) nosztikum kriptorkizmus, 10 buzerelin sterilitás prosztatarák, 9 triptorelin endometriózis prosztatarák, 10 LH-RH-T endometriózis prosztatarák, 9 kalcitonin endometriózis Morbus Paget, 32 paratormon-(1-34) oszteoporozis hipokalcémia 34 Ezeket a peptideket és fehérjéket általánosan ismert eljárásokkal, például a Merrifield-szintézissel, géntechnológiai eljárásokkal és a természetben előforduló peptidekből és fehérjékből történő izolálással lehet előállitani. A találmány tárgya közelebbről eljárás olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek gyógyászatilag hatásos mennyiségű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6<J 65 5
