199289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-kinolin-karbonsav-származékokat tartalmazó, liofilizált gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 199289 ü 4 (b) komponensként egy stabilizáló rendszert, amely lényegében (1) egy <:|«:fiavfi(»ból és (2) egy gyógyászati szempontból elfogadható bázisból vagy pufféiból áll, amely a vízzel történő rekonstitúció során 8,5-11 pH értéket eredményez -az (a) és (b)(1) komponensek legalább körülbelül 1:0,1 tömegarányának megtartása mellett összekeverünk, s az igy kapott keveréket liofilizáljuk. A találmány tárgya továbbá eljárás stabilis, befecskendezhető gyógyászati készítmény előállítására, amely abban áll, hogy 1 tömegrész fenil-kinolinkarbonsav-nátrium- vagy káliumsó, mint gyószerhatóanyag-só vizes oldatát, amelynek vízben való oldhatósága savformában, szobahőmérsékleten ug/ml nagyságrendű, a gyógyszerhatóanyag 1 tömegrészére vonatkoztatva legalább körülbelül 0,1 tömegrész epesavsót és körülbelül 8,5-11 pH-érték elérésére elegendő mennyiségű, gyógyászati szempontból elfogadható bázist vagy puffert összekeverünk, és az igy kapott keveréket liofilizáljuk. A találmány értelmében azt találtuk, hogy az epesavsók - amelyek az emberi szervezetben a koleszterin fő leépülési termékei - szolubilizálószerekként alkalmazhatók fenil-kinolin-karbonsavak sói csapadékképzésének a meggátlására egyrészt az oldat előállítása, másrészt az abból liofilizálással kapott por rekonstituálása során. E szolubilizálószerekkel előállított hatóanyagoldatok stabilisak, és aktivitásukban fellépő veszteség nélkül tetszetős külsejű liofilizált készítménnyé alakíthatók. Az injekciós oldat vízzel való elkészítése (rekonstitúciója) során kapott oldat tiszta marad, s így intravénás adagolásra alkalmas. További vizsgálatok azt is megmutatták, hogy a hatóanyag aktivitása és toxieitása csak kevéssé változik, ha a hatóanyagot és az epesavsó szolubilizálószert együttesen visszük oldatba. A találmány szerinti eljárással előállított, liofilizált porkészitmény lényegében egy hatékony, daganatgátló hatóanyagot - előnyösen a 6-fluor-2-(2,-fluor-l,l,-bifenil-4-il)-3-metil-4-kinolin-karbonsav nátriumsóját, vagy a 2- ( 1,1 ’- bif enil-4-il )-5-klór-3-metil-4-kinolin-karbonsav nátriumsóját - és egy stabilizáló rendszert tartalmaz. A stabilizáló rendszer lényegében egy epesavsó szolubilizálószerből és egy gyógyászati szempontból elfogadható olyan pufferból vagy bázisból áll, amellyel a vizes oldat pH-értéke 8,5-11-re beállítható. A 0 133 244-A1 számú publikált európai szabadalmi bejelentésben ismertetett fenil-kinolin-karborisavuk bármilyen sója alkalmazható, előnyösen azonban a fentebb megnevezett savak sóit alkalmazzuk. Az idézett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett savakra az alábbiakban hivatkozunk. A stabilizáló rendszerben epesavsóként előnyösen nátriura-kolátot vagy nátrium-dezoxikolátot alkalmazunk, azonban más alkálifémsók - igy a lítium- és a rubidiumsók -, vagy szerves kationokkal képzett sók is alkalmazhatók. Más epesavak sóit is használhatjuk: igy a dehidrokólsav, litokólsav, hidrodezoxikólsav, kenodezoxikólsav, glikodezoxikólsav, taurodezoxikólsav, glikokólsav és taurokólsav sói is alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított készítményekben bármely gyógyászati szempontból elfogadható bázis vagy puffer felhasználható, amely a vízzel történő rekonstitúció során a kezdeti pH-értéket körülbelül 8,5-11-re, előnyösen körülbelül 9-re szabályozza. ('afférként és bázisként e célra alkalmazható például a nátrium-glutamát, nátrium-foszfát, glicin, nátrium-hi droxid, trietanol-amin és a nátrium-karbonát. Előnyösen glicint vagy nátrium-hidroxidot, különösen glicint alkalmazunk. A készítményekben lévő komponensek mennyiségét a gyógyszerhatóanyagra, azaz a fenil-kinolin-karbonsavra alapozzuk: 1 tömegrész hatóanyagra vonatkoztatva legalább körülbelül 0,1 tömegrész epesavsót kell alkalmaznunk. A gyógyszerhatóanyagot az epesavsóhoz viszonyítva körülbelül 1:0,1-tól 1:0,8-ig terjedő tömegarányban alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük. J. példa 6-Fluor-2-(2'-fluor-l,l'-bifenil-4-il)-3-metil-4-kinolin-karbonsav-nátriumsót tartalmazó, liofilizált készítmény előállítása Minden egyes 10 ml-es ampulla 100 mg cim szerinti vegyületet, 40 mg nátrium-kolátot és 40 mg glicint tartalmaz. 250 darab ampulla előállítása céljából az alábbiak szerint járunk el. 25 g cím szerinti vegyületet 10 g nátrium-kólát és 10 g glicin 950 ml, injekciós célra alkalmas vízzel készült oldatában szuszpendálunk, az igy kapott szuszpenzió pH-értékét In nátronlúgoldat hozzáadásával 9,0- -9,5-re állítjuk, majd az elegyet addig keverjük, amíg teljesen feltisztul. Ekkor az oldatot injekciós célra alkalmas vízzel 1000 ml-re egészítjük ki keverés közben, majd 0,22 pm nyílású (finomságú) szűrőn megszűrjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 •1
