199288. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szinergetikus antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199288 B 2 A találmány tárgya eljárás szinergetikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására egy cefalosporinból és egy penem-származékból. Ismert, hogy a Cefalosporin típusú antibiotikumok, igy a Cefotaxim, a Cefodizim vagy a Cefpirom bakteriális fertőzések gyógyításához rendkívüli módon alkalmasak. Ezek a vegyületek azonban bizonyos Gram-negativ és Gram-pozitiv, különösen anaerob csirákkal szemben nem kielégítő hatást fejtenek ki. A penemek csoportjába tartozó antibiotikumok, igy például azok a hatóanyagok, amelyek a 0170028 számú európai közrebocsátási iratból ismertek, az 5R, 6S-6-(lR-hidroxi-etil)-3-(4-karbamoil-fenoxi)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklof3.2.0lhept-2-én-karbonsavak antibiotikus hatásukkal több olyan kórokozót elpusztítanak, amelyekkel szemben a Cefalosporinok csak gyenge hatásúak. A 0 120 613 számú európai közrebocsátási iratból ismert, hogy a penemek és a penicillinek vagy a cefalosporinok szinergetikus hatásúak. Az itt említett peném-cefalosporin-kombinációkkal szemben a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények jelentősen nagyobb antibakteriális hatásúak. Megállapítottuk, hogy a Cefalosporinok bizonyos penémekkel kombinálva meglepő módon jelentős szinergetikus antibakteriális hatást mutatnak. A találmány tárgya eljárás szinergetikus antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek a) egy (I) általános képletü cefalosporinszármazékot, a képletben Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol az =N-0Ri csoport szin-helyzetben áll, Rí jelentése acetoxi-metil-csoport vagy -CHíS-X általános képletü csoport, ahol X jelentése (a), (c), (d) vagy (el képletü csoport, valamint (g) vagy (h) képletü csoport, ahol a kondenzált gyűrűk 3,4-helyzetben is állhatnak és adott esetben oxigénatomot tartalmaznak, továbbá (i) vagy (j) képletü csoport vagy tieno-piridinio-metil-csoport, furopiridinio-metil-csoport vagy 5-metil-tetrazol-2-il-metil-csoport, R3 jelentése alkálifémion vagy - ha Rí jelentésében -CHí-N^ rész található, - negativ töltés, vagy egy (14) vagy (15) képletü cefalosporin-származékot és b) egy (II) általános képletü penem-antibiotikumot, a képletben Z jelentése (o), (p), (r), (s), (t), (u) vagy (v) képletü csoport, valamint -CH2-O-CONH2, -S-(CHz)z-0-CONH2 vagy -S-(CH2)3-S02NH2 képletü csoport, és R< jelentése alkálifémion, a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott vivőanyagokkal és adott esetben további segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé formázunk. A találmány szerinti megoldásban cefalosporin-származékként előnyösek az amino-tiazol-cefalosporin-származékok, igy azok, amelyek a 27 02 501., a 27 13 272., a 27 15 385., a 28 10 922., a 29 21 316., a 29 22 036. számú NSZK-beli közrebocsátási iratokban, a 00 64740. számú európai közrebocsátási iratban, a 4 278 973., a 4 501 739. számú USA-beli szabadalmi leírásban, a 2 105 334. és a 2 105 335. számú nagy-britanniai közrebocsátási iratban van felsorolva. A találmány szerinti megoldásban azonban egyéb cefalosporin származékokat is felhasználunk, igy az N-acetil-fenil-giicin-cefaiosporinokat vagy azokat, amelyek A alapszerkezetében a -C(=N-0-) csoport helyett -CH2 csoport található. A (II) általános képletü peném-antibiotikumokra példák a 00 69377., a 01 70028. számú európai közrebocsátási iratokban, a 85 20631. számú nagy-britanniai közrebocsátási iratban, a 121 502. számú európai közrebocsátási iratban, a 20 97 786. számú nagy-britanniai közrebocsátási iratban és a 898 603 számú belga közrebocsátási iratban vannak felsorolva. Ha R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, akkor jelenthet metil-, etil-, propilcsoportot, előnyösen metilcsoportot. A találmány szerinti eljárásban rendkívül előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése metilcsoport és R2 jelentése -CH2-OCOCH3 (Cefatoxim) csoport, a (k) képletü csoport (Cefodizim), az (1) képletü csoport (Ceftriaxon), az (m) képletü csoport (Cefmenoxim) vagy a (g) képletü csoport (Cefpirom), amikor is a felsorolt csoportok közül a Cefodizim, a Cefpirom, a Ceftriaxon, különösen a Cefotaxim előnyős. Ha R2 jelentése -CH2-piridinium-vegyület, akkor az (I) általános képletben a karboxilcsoport mint belső só (-COO<->) szerepel. Különösen előnyös cefalosporin-származékként az amino-tiazol-cefalosporin-származékok közül azokat nevezzük meg, amelyek -C ( =N-OR1 (-csoport helyett -CHí-t tartalmaznak, igy a Cefotiamot és az N-acii-fenil-glicin-cefalosporinok közül a Cefoperazont. A II. általános képletü peném-antibiotikumok közül különösen előnyösek azok a (II) általános képletü vegyületek, amelyek képletében Z jelentése (o), (p), (r), (s), (t), (u), (v), -CH2-0-C0NH2, -S-(CH2)2-0-C0NH2 vagy a -S-(CH2)3-S02NHz csoportok és R4 jelentése alkálifémion. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
