199287. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glutaminsavat, aszparaginsavat, glycerint és elektroliteket tartalmazó infúziós oldat előállítására, májanyagcsere zavarok és cytotoxikus agyödéma kezeléséhez
X HU 199287 B 2 A találmány eljárás g lutaminsavat, aszparaginsavat, glycerint és elektroliteket tartalmazó . infúziós oldat előállítására, májanyagcsere zavarok és cytotoxikus agyódéma kezeléséhez. A szervezet számára toxikus ammónia (NH°3) detoxikálása karbamid és savamidok formájában történik. A karbamidszintézis folyamata (Krebs-Hanseleit ciklus) kizárólag a májban zajlik (Z. Physiol. Chem. 210. 33. 1932.), míg savamidképzés a májban és az agyban is történik. Érthető tehát, hogy a máj funkcióinak károsodásakor (akut és krónikus májinfekciók,) májsejt széteséssel járó folyamatok, vagy azok beszűkülésekor (a bélbaktériumok fokozott működése esetén, fokozott fehérjebevitel esetén, aminosavkeverékek, vagy ammóniumsók bevitele esetén stb.) hiperammóniémíás állapotok alakulnak ki. (Dtsch. Med. Wschrt. 95. No. 6. 1390. 1970.). A hiperammóniémíás állapot azonban kialakulhat a karbamidciklusban résztvevő valamelyik enzim funkciójának kiesése csökkenése miatt is. Csecsemő és kisdedkorban tapasztalható emelkedett ammóniaszint enzimdefektus következtében jön létre (J. Pediatr. 65. 1039. 1964.) Arch. Dis. ChUd. 34. 152. 44. 143. 1969.). A klinikai gyakorlatban a májelégtelenség hiperammóniémiával és idegrendszeri tünetekkel járó következménye a májkóma. (Orvosképzés. 39. 387. 1989.). Magyar felosztása szerint megkülönböztethetünk exogén és endogén májkómát. Az exogén májkóma, amelynek prototípusa a portális enkefalopatia a bélben a fehérjék lebontása során keletkezett ammóniának a máj megkerülésével a szisztémás keringésbe kerülésén alapul. Az endogén májkóma krónikus gyulladás következtében kialakult májsejtpusztulás túlsúlya miatt jön létre. A kísérletes és klinikai hiperammóniémiás állapotok vizsgálatának eredményeként tisztázódott a karbamidciklus zavarainak patomehanizmusa, és a ciklus működésében közvetlenül, vagy közvetve részt vevő szubsztrátok koncentráció viszonya is. A felmerült szubsztrátigények ismeretéből adódtak a terápiás beavatkozások lehetőségei is. Ezek egyrészt a karbamidciklus közvetlen intermedierjeinek pótlásából, másrészt a hiperammóniémia csökkentésére alkalmas szubsztrátok beviteléből álltaik. A hiperammóniémia csökkentésére alkalmazható szubsztrátként használtak -ketoglutársavat (J. Láb. Clin. Med. 51. 672. 1968.), glutaminsavat (Gastroenterology. 26. 926. 1954.), terápiás hatásuk azonban nem volt meggyőző, Bőt egyes szerzők szerint a glutaminsav nem csökkenti a vér ammóniaszintjét és nem gyakorol hatást a neurológiai tünetekre sem. New. Ingl. J. Med. 256. 941. 1957. Gastroenterology. 37. 617. 1959.). Laborit és mtsai az aszparaginsav K* és Mg2* sójának alkalmazásakor értek el jó eredményeket a májkóma terápiás kezelésében (Presse. Med. 66. 2125. 1958.). Igen kedvező hatást tapasztalt Fodor (Acta Hepato- 8plen. 18. 383. 1971.) experimentális és klinikai hiperammóniémiás állapotokban DL-aszparaginsav infundálásakor. 1000 krónikus hepatitiszben szenvedő betegen végzett vizsgálatai alapján megállapította, hogy napi 1,0 d. DL-aszparaginsav infundálásakor, már az első infúzió beadásának hatására javulás következett be a betegek állapotában és a vizsgált paraméterekben. így a szérum bilirubin, GOT, GPT, Fe, BSP retenció és az ammóniaszint csökkent, ugyanakkor emelkedett a szérum kolineszteráz-aktivitás értéke. Az aszparaginsav a fehérjeszintézisben is igen jelentős szerepet tölt be. 14C izotóppal jelzett leucinnal végzett kísérletekben kimutatták, hogy aszparaginsav jelenlétében a leucin gyorsabban épül be a fehérjékbe, mint pL csak glutaminsav jelenlétében. A májkóma terápiájára alkalmazott modern infúziós készítmények hatóanyagai elsősorban még ma is a Krebs-Hanseleit ciklus valamelyik tagja és a citrátkör közvetett, vagy közvetlen szubsztrátja. Ilyen készítmény pl. a .ROCKMALAT", amely - arginint és - almasavat tartalmaz, vagy a .GLUTARSIN', mely - glutaminsavat és - arginint tartalmaz. A hazai klinikai gyakorlatban a két infúziós oldat terjedt eL Súlyossága és az egyre növekedő mértékű alkoholizmus következtében a májkóma (hiperammóniémiás állapotok) kezelése egyre nagyobb szerepet kap a klinikai gyakorlatban. Az utóbbi évek intenzív kísérletes és klinikai vizsgálatai (Journal of Neural Transmission. Supl. 14. Neurotransmitters in cerebral coma and stroke. Springer-Verlag. Wien, New-York. 1978.) összefüggéseikben kívánták tisztázni mindazon biokémiai változásokat, amelyek a már kialakult májkómás állapotban, vagy a hiperammóniémiás állapotokban megfigyelhetők. Kísérletesen indukált májkómában a glukóz, piroszőlősáv és laktát szint emelkedik a vérben, ugyanakkor az agyban a glukóz és glikogén szintje, az agy foszfokreatinin, ATP, glutaminsav, aszparaginsav, GAB A ( gamma-aminova jsav ) koncentrációja csökken, ugyancsak az agy ammónia, glutamin, és c-AMP koncentrációjának emelkedésével egyidejűleg. Májkómában az idegrendszeri tünetek kialakulásában az agy ammónia tartalmának vezető szerepe mellett jelentős szerep jut azonban a stimuláló neurotraszmitterek glutaminsav, aszparaginsav és a GABA szint csökkenésének is. A tapasztalt biokémiai változások, az energetikai viszonyok károsodása (foszfokreatinin, ATP szint csökkenés) zavart okozhat minden olyan sejt és szervfunkcióban, amely kémiai energiát ATP'-t igényel. Az .ATP' szintézis károsodásának egyik gyakran előforduló következménye a citotoxikus 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
