199285. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,5-dihidroxi-6-izopropil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftil-metanolt vagy sóját tartalmazó, helyi alkalmazású, szemészeti anti-hipertenzív gyógyászati készítmény előállítására
1 HU 199285 ß 2 A találmány tárgya eljárás helyi alkalmazású szemészeti anti-hipertenziv gyógyászati készítmény előállításéra, amely hatóanyagként (I) képletü 2,5-dihidroxi-6-izopropil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-l-naftil-metanolt vagy e vegyület sóját tartalmazza. A szembelnyomás növekedésének meggátláséra, illetve a megnövekedett szembelnyomás csökkentésére már különböző gyógyszereket alkalmaztak. Egy ismert szemészeti anti-hipertenziv hatóanyag pl. az epinephrin (adrenalin). De ha az epinephrint glaukoma szemplexben (látótér beszűküléses zöldhályogban) szenvedő betegnek adjuk be, ez a szer pupillatágitó hatása folytán erősítheti a látószög beszűkülését, s akut szembelnyomás növekedést is okozhat, továbbá gyakran megfigyeltek e kezelés hatásaként vérnyomásnővekedést és/vagy kötőhártya pigmentációt is. Paraszimpatomimetikumok, pl. pilokarpin alkalmazásakor egyebek között a látótér romlása, illetve abnormális alkalmazkodás tapasztalható. A közelmúltban a glaukoma kezelésében mind elterjedtebben alkalmazott beta-receptor blokkolók, pL a timolol alkalmazási tapasztalata szerint e szerek negativ szisztémás hatásokat válthatnak ki, bradikardiát, szívelégtelenséget, asztmás rohamot, stb. okozhatnak. Ezért az ilyen tünetű betegek kezelésénél beta-receptor blokkolók nem alkalmazhatók. Az ilyen betegeknél ugyanakkor eredményt várnak beta-stimuláló szerek alkalmazásától. A szakterületen hagyományosan alkalmazott beta-receptor izgató szer, a Salbutamol azonban csak akkor adhat kielégítő hatást, ha nagy koncentrációban alkalmazzák, s ebben az esetben a kötőhártyán számottevő vérbőség léphet fel; folyamatos kezelésre ezért a Salbutamolt nem tartják alkalmasnak. Végeredményben megállapítható, hogy még nem áll rendelkezésre olyan szer, amely kis koncentrációban alkalmazva - minimális káros mellékhatással - kellően hatékony lenne a szembelnyomás növekedésének megelőzésében, illetve abban, hogy csökkentse a glaukoma jellegzetes tüneteként mér megnövekedett szembelnyomást. Ezért kiterjedt kutatással kerestünk olyan újabb hatóanyagot, amely mentes a káros hatásoktól és kielégítően hatásos a szembelnyomás csökkentésében. Kerestünk olyan vegyületet, amely kis koncentrációban hatékony és a fent említett káros mellékhatásoktól mentes; így jutottunk el végül a találmányhoz. Ennek megfelelően a találmány tárgya eljárás helyi alkalmazású szemészeti anti-hipertenzív gyógyászati készítmény előállítására, amely készítmény hatékony mennyiségben tartalmaz (I) képletü 2,5-dihidroxi-6- -izopropil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-l-naftil-metanolt vagy e vegyület gyógyászatiig elfogadható sóját (továbbiakban: Vegyület). Maga a Vegyület már ismeretes volt az US 4,035,512 lajstromszámú leírásból, amelynek a 8., 17. és 71. példái a Vegyület transz-formájának, míg a 97. példája a Vegyület cisz-formájának az előállítási módját és a termékek jellemző vizsgálati adatait közlik. Azonban a fenti US-beli leírás a 11. oszlopának a 12-25. soraiban azt ismerteti, hogy az oltalmi körébe tartozó termékek béta-receptort izgató vagy gátló, koszorúér-tágitó, fájdalomcsillapító, vérnyomáscsökkentő, központi idegrendszerre nyugtatólag vagy élénkitőleg ható gyógyászati hatóanyagok és különösen kiemeli a bétaz-receptort izgató, mint például a hörgtágitó hatás. Ennek megfelelően az olyan betegségeknek a gyógyításánál és megelőzésénél javasolja ezeknek a termékeknek a használatát, mint például az asztma, a sziv-aritmia, az angina pectoris, a migrén, a neuralgia és a magas vérnyomás. A gyógyászati hatékonyság alátámasztására csupán egyetlen példát ad, amelyben a légcsőizomra és a szívpitvarra kifejtett hatást igazoló adatot közöl. Az említett US-beli szabadalmi leírás egyáltalán nem utal arra, hogy a termékcsaládnak lenne akár egyetlen tagja is, amely bármilyen külsődleges terápiában, így például szemészeti, helyi alkalmazású terápiában használható és a javasolt gyógy szer kikészítő si módok is kizárólag belső alkalmazásra utalnak. Ily módon a találmányi gondolatunk szerinti új hatás az egyébként ismert módon előállított Vegyület gyógyászati felhasználásánál nem volt kézenfekvő. Már az előzőekben is rámutattunk arra, hogy önmagában egy vegyület béta-receptort gátló vagy izgató hatása még nem ad támpontot annak a szemészeti felhasználhatóságára is. Rá szeretnénk arra is mutatni, hogy a technika állása szerint ismeretes vegyületekről még az sem közismert, hogy a kétféle béta-receptorhatás - azaz a gátló vagy izgató hatás - közül melyiket fejti ki a szóban forgó vegyület és egyáltalán nem volt nyilvánvaló, hogy a találmányunk szerinti Vegyület szembelnyomás-csökkentő hatást vált ki, valamint különösképpen nem volt várható, hogy ezt a hatást még annyira kis koncentrációkban is mutatja. Mivel egymásnak ellentmondó közlemények léteznek a bétaí-receptor és a szembelnyomás-csökkentö hatás közötti összefüggésekre, lehetetlen volt arra következtetni, hogy a Vegyületnek szembelnyomás-csökkentő hatása legyen egyszerűen csak abból a tényből következően, hogy van béta2-receptorra való hatása. A találmány szerint előállítható új gyógyászati készítmény tehát helyi alkalmazású szemészeti anti-hipertenziv szer, s az hatóanyagként a Vegyületet vagy annak gyógyászatiig elfogadható sóját tartalmazza. A só 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
