199282. lajstromszámú szabadalom • Eljárás parenterális adagolásra alkalmas, vízben rosszul oldódó, bázisos karakterű hatóanyagot tartalmazó emulzió-formájú gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 199282 B 8 problémák is hozzájárulnak, igen súlyos mellékhatások léphetnek fel. Az adriamycin daganatellenes szer intravénás adagolásával kapcsolatban fellépő problémákat ismertetik a kővetkező irodalmi helyen: Plastic and Reconstructive Surgery, 61, (1978), 86-92. Ha a hatóanyag a lágy szövetekben szivárog, az igen erős károsodást, például teljes szövetelhalást okozhat, amelynek kifejlődése lassú, a súlyos állapot több hétig is eltart és a szokásos módon nem gyógyítható. A kifejlődött fekély nem nagyon fájdalmas, de forrása lehet különböző fájdalmaknak, és több hónapig tartó funkcionális zavaroknak, amelyek nem gyógyíthatók. Ilyen esetekben az elhalt szövetrész eltávolítása javasolt. Bőrátültetés is végezhető, ha a szövetben csak kismennyiségű hatóanyag halmozódott fel. Ha emlősökbe intravénásán biszantrén-hidroklorid vizes oldatát juttatják, a viszér gyulladás előfordulásának valószínűsége igen nagy (Cancer Research, 43, 1983. február, 925-29). A rendelkezésre álló információk szerint ennek oka például a hatóanyag kicsapódása, amikor az infúziós oldat a vérrel keveredik. A véna felületén nagy koncentrációban jelenlévő hatóanyag-részecskék pedig hosszabb idő után gyulladást váltanak ki. A hatóanyag oldhatósági jellemzői, amelyek a kicsapódást befolyásolják, igen érzékenyek a hómérsékletváltozásra, a pH-ra és különböző oldott anyagokra. így például az 1. ábrán bemutatjuk biszantrén vizes oldatban mutatott érzékenységét 4,5 pH értéken 6 és 30 °C közötti hőmérsékleten, az IB táblázatban pedig a különböző közegeken és biológiai folyadékokban mutatott oldhatóságát foglaljuk össze. Ez utóbbi adatokat a 2. ábrán grafikusan is ábrázoltuk. IB táblázat Biszantrén oldhatósága különböző közegekben Közeg PH Oldhatóság (mcg/ml) 5% dextróz oldat 4,6 10 000 Sóoldat 5,5 2 000 Teljes vér 7,9 400 Plazma 7,7-8,2 90 Szérum 7,8 27 A táblázat adataiból látható, hogy a hatóanyag igen jól oldódik az infúziós oldatok készítésénél alkalmazott anyagokban (sóoldat és 5X-os dextróz), a szérumban és a plazmában az oldhatósága azonban erősen lecsökken - a pH megnövekedésének következtében - és ez kicsapódáshoz vezet. Az is látható, hogy az oldhatóság a teljes vérben jobb, mint a plazmában vagy a szérumban. Úgy tűnik, hogy a hatóanyag a vörösvérsejtekhez kötődik, amely lassan felszabaduló hordozóként szolgál. így, ha a hatóanyagot megfelelően hosszú ideig oldatban tudjuk tartani, és ily módon a teljes vérmennyiségben el tudjuk oszlatni, a kötődés kiválás nélkül végbe tud menni. A köszvényellenes hatású 3-{4,6-bisz(( 1,1,2,2-tetrametil-propil )-amino]-s-triazin-2- -ol}-3-azabiciklo(3,2,2]-nonán-triazin-ra 'vonatkozó vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy az vízben igen kis mértékben oldódik, és ily módon nemigen alkalmazható orális" alkalmazásra szánt készítményekben, igy például tablettákban. A parenterális adagolásra alkalmas oldószerekben való oldhatóságát a 11. táblázatban foglaljuk össze, amelyek szerint oldhatóságuk 0,5-1,5 mg/ml értékeket mutat. Az orális és parenterális készítményeknél alkalmazott felületaktív anyagok és polimerek, igy például a Tween 40, 60 vagy 80, továbbá a polietilénglikol 300 vagy a poli(vinil-pirrolidin) nem növelik az oldhatóságot jobban, mint 0,5-1,0 mg/ml érték. II. táblázat Köszvényellenes triazin-vegyület parenterális készítményeknél alkalmazott oldószerekben való oldhatósága Oldószer mg/ml benzil- be nzoát 1,3 propilénglikol-izosztearát 1,5 benzil-alkohol 0,8 dimetil-ace tanúd 0,7 etanol USP 0,1 propilénglikol 0,1 1,3- butilénglikol 0,3 triacetin 0,1 Cremophor8 EL 0,2 Emulphor* EL-620P 0,1 propilé n g likol-izosztearát 0,3 Brij* 35 2X oldat 0,05 Tekintve, hogy a fenti triazin vegyület bázis, oldhatóságot növelő szerként különböző szerves savak hatását vizsgálták, igy például a szukcinát és cinnamátsók etanolban mutatott oldhatóságát. Kísérleteket végeztek továbbá különböző Bzerves és szervetlen savakkal készült komplexekkel is. Néhány sav hatása igen csekély volt. Különböző, előnyösnek mondható készítményeknél a következőket állapították meg: a) a parenterális felszívódás elhanyagolható mértékű volt, b) az orális felszívódás csekély javulást mutatott, de a vegyületek 90%-ánál a széklettel való ürülés volt tapasztalható. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
