199282. lajstromszámú szabadalom • Eljárás parenterális adagolásra alkalmas, vízben rosszul oldódó, bázisos karakterű hatóanyagot tartalmazó emulzió-formájú gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199282 B 2 A találmány tárgya továbbfejlesztett eljárás parenterális adagolásra alkalmas, vízben rosszul oldódó, bázisos karakterű hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az emulziókészitményeket általában olajos anyagok orális adagolására vagy helyi alkalmazásra alkalmazzák. Emulziókat alkalmaznak továbbá parenterális gyógyszeradagolásra is, és ismertetnek olyan felhasználást is, amelynél parenterális táplálásra alkalmazzák [L. D. Pelham, Am. J. Hosp. Pharm., 38, (1981) 198-208]. Ez úton olyan betegek táplálását oldják meg, akik a bélrendszeren való táplálékfelvételre képtelenek. Infúzió útján például a következő tápanyagok vihetők a szervezetbe: aminosavak, dextróz, elektrolitok, ásványi anyagok, vitaminok, zsírsavak és nyomelemek. A fenti hivatkozás szerint az intravénás zsiremulziók igen elterjedtek az utóbbi 20 évben Európában, de az Egyesült Államokban különböző káros és gyakran végzetes hatások miatt alkalmazásuk korlátozott [pl. Br. J. Surg., 52, (1965), 795-800, és Drug Inteil. Clin. Pharm., 6, (1972), 321-330]. Az Egyesült Államokban bevezetett első zsiremulzió készítményt, a LipomulB-t 1965-ben kivonták a forgalomból, mivel alkalmazásánál úgynevezett .zsir túladagolási szindróma' lépett fel (Br. J. Surg., 52, (1965), 291-8, és Metabolism, 6, (1957), 815-821]. A Cutter Laboratories által forgalomba hozott Intralipid1 készítmény alkalmazását 1975-ben engedélyezték az Egyesült Államokban, miután Európában már több éven át használták. 1979-ben egy további készítmény, a Liposyn8 (Abbot Laboratories) került forgalomba. Az Intralipid8 és Liposyn8 készítmények többszörösen telítetlen zsirsavforrásként 10 tfX vagy 20 tfX szójabab olajat és 10 tfX pórsáfrány olajat tartalmaznak. Mindkét készítmény 1,2 tfX tojás-foszfolipidet tartalmaz emulgeálószerként, valamint vizet olyan mennyiségben, hogy 10 vagy 20 tfX-os emulziót nyerjenek. Az utóbbi időkig az Egyesült Államokban 10 tfX-os, mig Európában 20 tfX-os emulziókészítmények voltak forgalomban (Surg. Clin. North Am., (1978), 1055-70). A készítményekhez izotóniás összetétel érdekében glicerint alkalmaznak, az Intralipid8 készítmény esetében 2,25 tfX és a Liposyn8 készítmény esetében 2,5 tfX mennyiségben. Miután a zsírok minimális ozmózisos nyomással rendelkeznek, a glicerin kétszeres mértékben járul hozzá az ozmózisnyomás értékhez, mint az azonos mennyiségű glükóz, mannit vagy szór bit [N. Engl. J. Med., 297, (1977), 1444-52]. Az Intralipid8 és Liposyn8 készitményekben egyaránt 0,1-0,5 jum átmérőjű a zsirrészecskék átmérője, amely némileg kisebb, mint az endogén chylomicron részecskéké [Metabolism, 27, (1978), 1109-27). Az 1970-es évek elején az irodalomban csupán az Intralipid8 készítmény káros hatásáról jelentek meg közlemények, egyszerűen azért, mivel csupán ez a készítmény volt ismert. A későbbiekben hasonló káros hatásokról számoltak be a Liposyn8 esetében is. Mindazonáltal az Intralipid8 és Liposyn8 készítmények káros hatása kisebbnek mutatkozott, mint a Lipomul8 készítményé [Can. Med. Assoc. J., 111, (1974), 152-4 és Liposyn8 tudományos konferencia közleményei, North Chicago, Abbott Laboratories (1979)]. Közlemények jelentek meg a túladagolás káros következményeiről is [Arch. Sur., Ill, (1976), 1391-3]. A káros reakciók két típusát lehet megkülönböztetni. Az egyik tipus akut vagy enyhe lefutású és az infúzió alatt következik be. A másik típus később megy végbe vagy a zsiremulzió hosszantartó alkalmazásakor jelentkezik. A leggyakrabban fellépő káros hatások a következők: láz, hidegrázás, borzongás, mellkasban és a háton jelentkező fájdalmak. [J. Pediatr., 86, (1975), 2-16]. A gyors infúzió a következő tünetekkel járhat: szapora szívdobogás, szapora légzés, hirtelen mellkasi szorulás, zihálás, cyanozis, émelygés, fájdalomérzet az injekció helyén, olajos iz, fejfájás [Br. J. Surg., 52, (1965), 291-8]. Az utóbbi időben a zsiremulziók alkalmazása, amelyek eredetileg az eszenciális zsírsavak pótlását célozták, elterjedtek mint kalória-források is [3 169 094 Bzámú egyesült államokbeli szabadalmi leírás, M. T. Yeo és mtársai, Arch. Surg., 106, (1973), 792-6, R. Jeppsson és S. Ljunberg, Ac ta Pharmacal. et Toxical, 36, (1975), 312-20]. Ez utóbbi két szerző 1970, 1972 és 1973. években megjelent közleményeikben az emulziók lipidekben oldható anyagoknál hordozóként való alkalmazását ismertetik. Gyógy szerhatástani vizsgálatokat is végzett olyan esetekben, amikor az emulziókat lipidekben oldható anyagoknál hordozóként alkalmazták. A vizsgálatokat például olyan készítmények parenterális adagolása esetében végezték, amelyek különböző hatóanyagokat tartalmaztak a szójabab emulzió olajos fázisában oldva. A vizsgálatokat a következő hatóanyag esetében végezték: barbitursav, ciklusos nitroglicerin és diazepám. A vizsgálatok azt mutatták, hogy az emulziókészitmények alkalmas hordozók lipidekben oldható hatóanyagok intravaszkuláris adagolására, bár farmakológiai hatásuk közel azonos a vizes, nátriumsót tartalmazó készítmények hatásával. A barbitursav esetében a nátrium- sóhoz viszonyítva, nyújtott anesztéziáé hatást állapítottak meg akkor, ha a hatóanyag szójabab emulzió olajoB fázisában volt oldva. Ezt a hatóanyag lassúbb felszabadulásával illetve azzal magyarázták, hogy az olajos cseppekbe foglalt hatóanyag speciális módon jut a központi idegrendszerbe. [R. Jeppsson Acta pharmaceutics sueccia, 9. (1972), 81-90]. Dardel és munkatársai [Anasth. Scand., 20, (1976), 221-24] kereskedelmi forgalomban lévő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
