199158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminoglükozid-szteroidok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199158 rin-triacetátot, zselatint, szénhidrátokat például laktózt vagy keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot és vazelint használhatunk. Orális adagolásra közelebbről tablettákat, pirulákat, drazsékat, kapszulákat, porokat, granulákat, szirupokat, ivóleveket vagy cseppeket használhatunk, rektális adagolásra kúpokat, parenterális adagolásra oldatokat, előnyösen olajos vagy vizes oldatokat, továbbá szuszpenziókat, emulziókat vagy implantátumokat, helyi adagolásra pedig kenőcsöket, krémeket vagy porokat alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket lioíilizálhatjuk is, és a kapott liofilizált készítményt használhatjuk injekciós készítmények előállítására. A fenti készítményeket sterilizálhatjuk, vagy a készítménybe egyéb segédanyagokat, például csúsztatóanyagot, konzerválószert, stabilizálószert és/vagy nedvesítőszert, emulgeálószert, ozmotikus nyomást befolyásoló sókat, pufferanyagokat, színezőanyagokat, ízesítőanyagokat és/vagy aromaanyagokat is keverhetünk. A készítmények kívánt esetben egy vagy több egyéb hatóanyagot, például egy vagy több vitamint is tartalmazhatnak. A találmány közelebbről — a korlátozás szándéka nélkül — az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni. 1. példa 3- [ (3-Amino-3,6-didezoxi-a-L-altropiranozil)-oxi] -21-amino-14,21-epoxi-(3ß,5ß,14ß, 20S.21 R)-24-norkolánsav-laktám előállítása 579 mg (1,5X10~3 mól) 21-amino-14,2I-epoxi-3-hidroxi- (3ß,5ß,14ß,20S,21R) -24-nor-kolánsav-laktám, 2 g szárított, 4 A molekulaszűrő és 1218 mg (3XI0-3 mól) 3,6-didezoxi-2,4-di(0-acetil)-3- (trifluor-acetamido)-a-L-altropiranozil-bromid 150 ml vízmentes diklór-metánnal készült elegyéhez cseppenként hozzáadjuk 768 mg (3X10-3 mól) ezüst-trifluor-metánszulfonát 50 ml dietil-éterrel készült oldatát, és a kapott elegyet 0°C-on 1 órán keresztül keverjük. Az ezüstsót szűréssel eltávolítjuk és az elegyet telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. Az elegyet vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk és a nyersterméket sziiikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást aceton és hexán 1 : 5 térfogatarányú elegyével végezzük. 780 mg teljesen védett glükozidot kapunk. 780 mg (1,17X10~3 mól) fent kapott glükozid 100 ml metanollal készült oldatához 8,45 ml (4.22X10-3 mól) 0,5 mól/1 koncentrációjú, metanol és víz 9:1 térfogatarányú elegyével készült nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 napon keresztül keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot diklór-metánban oldjuk, majd sóoldattal mossuk, vízmentes 4 5 nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. 430 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 215—217°C. 2. példa 3- [ (3-Amino-3,6-didezoxi-a-L-altropiranozjl )-oxi] -21 -amino* 14,21 -epoxi- ( 3ß,5ß, 14 ß, 20R.21 S)-24-norkolánsav-laktám előállítása Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 21-amino-14,21-epoxi-3-hidroxi-(3ß,5ß,14ß,20R,21S)-24-nor-kolánsav-laktámot használunk. A cím szerinti vegyület hozama 55%, olvadáspontja 233—235°C. 3. példa 3- [ (3-Amino-3,6-didezoxi-a-D-altropiranozil)-oxi]-21-amino-14,21-epoxi-(3ß,5ß,14ß, 20S,21 R)-24-nor-kolánsav-Iaktám előállítása Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 3,6-didezoxi-2,5-di (O- acet il )-3- (trifluor-acetamido)-a-D-altropiranozil-bromidot használunk. A cím szerinti vegyület hozama 57%, olvadáspontja 280—284°C. 4. példa 3- [ (3-Amino-3,6-didezoxi-a-D-altropiranozil)-oxi] -21-amino-14,21-epoxi-(3ß,5ß,14ß, 20R,21S)-24-nor-kolánsav-laktám előállítása Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 3,6-didezoxi-2,4-di(0- -acetil)-3-(trifluor-acetamido)-a-D-altropiranozil-bromidot használunk. A cím szerinti vegyület hozama 60%, olvadáspontja 202—204°C. 5. példa 3-( [3,6-Didezoxi-3-(dimetil-amino)-a-L-al tropiranozil ] -oxi}-21 -amino-14,21 -epoxi-(3ß,5ß,14ß,20S,21 R)-24-nor-kolánsav-laktám előállítása Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 3,6-didezoxi-3-(dimetil-amino)-2,4-di(0-acetil)-a-L-altropiranozil -bromidot használunk. A cím szerinti vegyület hozama 62%, olvadáspontja 255—258°C. 6. példa 3-{[3,6-Didezoxi-3-(dimetil-amino)-a-L-altropiranozil ] -oxi}-21 -am ino-14,21 -epoxi-(3ß,5ß,14ß,20R,21 S)-24-nor-kolánsav-laktám előállítása A 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 3,6-didezoxi-3-(dimetií-amino)-2,4-di(0-a cet il)-a-L-al tropiranozil-bromid-hidrogén-bromidot használunk. A cím szerinti vegyület hozama 58%, 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
