199155. lajstromszámú szabadalom • Eljárás adenozin-5'-karboxamid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199155 letű csoporttal helyettesített, amelyben Z karboxicsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, valamint ezek gyógyszerés?etileg elfogadható sói. A leírásban és az igénypontokban használt általános megjelölések a következőkre vonatkoznak. Az 1—4 szénatomos alkilcsoport például etil-, propil-, izopropil-, butilés előnyösen metilcsoport. Az 1—4 szénatomos alkoxicsoport például metoxi-, etoxi- vagy izopropoxicsoport. A halogénatom megjelölés előnyösen klóratomra vonatkozik, de fluor-, bróm- vagy jódatom is lehet. A cikloa 1 kiI ( 1—4 szénatomos)-alkil-csoprt előnyösen (ciklopentil- vagy cíklohexil) -1—4 szénatomos alkilcsoport, elsősorban 1- vagy 2-(ciklopentil- vagy ciklohexil)-etil-, propilvagy butil-csoport. . Az arilcsoport előnyösen fenilcsoport vagy az előzőekben megadott helyettesített fenilcsoport. Az aril- ( 1—4 szénatomos)-alkilcsoport előnyösen fenil-(1—4 szénatomos) - például benzil- vagy 1- vagy 2-fenil-(etil-, propil- vagy butil) -csoport, amelyek mindegyike helyettesítetlen vagy a fenilrészen helyettesített az arilcsoportnál fent megadott módon; vagy 2-, 3- vagy 4-piridil-metil-csoport vagy 2-(2-, 3- vagy 4-piridil ) - (etil-, propil vagy butil)-csoport. A hidroxi-( 1—4 szénatomos alki!)-csoport előnyösen 2-, 3- vagy 4-hidroxi-(2—4 szénatomos alkil)-csoport, elsősorban hidroxi-etil-csoport. A piridilcsoport 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, előnyösen 2- vagy 3-piridil-csoport. A tienilcsoport 2- vagy 3-tienil-csoport. Az 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport előnyösen például metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil- vagy előnyösen etoxi-karbonil-csoportot képvisel. A di( 1—4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport például N,N-dimetil- és N,N-díetil-karbamoil-csoportot képvisel. A gyógyszerészet ileg elfogadható sók általában szerveién és szerves savakkal képezhetők, így olyanok, amelyeket erős ásványi savak, például hidrogénhalogenidek, például hidrogénklorid vagy hidrogénbromid; kénsav, foszforsav vagy salétromsav; alifás vagy aromás karbonsavak vagy szulfonsavak, például a hangyasav, ecetsav, propionsav, szukcinsav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, glukonsav, citromsav, maleinsav, fumársav, piroszőlősav, fenil-ecetsav, benzoesav, 4-amino-benzoesav, antranilsav, 4- -hidroxi-benzoesav, szalicilsav, 4-amino-szalicilsav, pamoasav, nikotinsav, metán-szulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, benzol-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav, naftalin-szulfonsav, szulfanilsav, ciklohexil-szulfaminsav vagy az aszkorbinsav alkotnak a találmány szerinti eljárással előállítható vegyü letekkel. Olyan vegyületek esetében, amelyek szabad karboxicsoportot tartalmaznak, szintén 3 leszármaztathatók gyógyszerészetileg elfogadható sók bázisokból, például alkálifémsók, így a nátriumsó, vagy ilyen sók gyógyszerészetileg elfogadható aminokból, így trimetil-aminból. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek egyaránt hatásosak in vitro és in vivo rendszerekben, mint adenozin receptor hatásfokozó anyagok emlősöknél. A találmány szerinti eljárással előállítható hatásfokozó anyagok felhasználhatók emlősöknél, ide számítva az embert is, a központi idegrendszer zavarainak, különösen a pszichózis, így a skizofrénia, valamint a szív- és érrendszeri rendellenességek, különösen a magas vérnyomás és a trombózis gyógyítására. Az említett tulajdonságokat in vitro és in vivo vizsgálatok útján mutatjuk be, előnyösen emlősök, például patkányok, kutyák, majmok, vagy elkülönített szerves szövetek és ezek preparátumainak a felhasználásával. Ezeket a vegyületeket in vitro vizes oldatok alakjában alkalmazhatjuk, in vivo pedig enterálisan vagy parenterálisan, előnyösen orálisan vagy intravénásán, például zselatin kapszulákban keményítő szuszpenziókként vagy vizes oldatokban vihetjük be. Az in vitro adagok körülbelül 10"5 — 1CT9 moláris koncentrációtartományban változhatnak. Az in vivo adagok körülbelül 0,001—25 mg/kg/nap, előnyösen körülbelül 0,0025—10 mg/kg/nap, tartományban vannak a vegyülettől és a beadás módjától függően. Az adenozin-2 (A-2) receptor kötő tulajdonságokat, amelyeket a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek adenozin-2 receptor agonista aktivitásra mutat, in vitro úgy állapítjuk meg, hogy meghatározzuk ezeknek a vegyületeknek azt a képességét, hogy milyen mértékben tudják gátolni a 3H-5’-N-etil-karboxamido-adenozin (3H-NECA) fajlagos kötődését, például ahogy R. F. Bruns et al., a Mol. Pharmacol. 29, 331 (1986) irodalomban leírták, Spraque-Dawley hím patkányok corpus striatum-ából származó csíkos membránkészítményekben. A vizsgált vegyületeknek meghatároztuk azt a koncentrációját, amely szükséges a 4 nM 3H-NECA fajlagos kötődésének visszaszorítására 50 nM ciklopentil-adenozin jelenlétében. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek adenozin-1 (A-l) receptor megkötő tulajdonságait, amelyeket e vegyületek adenozin-1 receptor agonista aktivitásra mutat, például R.F. Bruns et al. által a Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 77 5547 (1980) irodalomban leírt módon állapítjuk meg, mégpedig meghatároztuk e vegyületeknek azt a képességét, hogy milyen mértékben képesek gátolni a 3H-ciklohexil-adenozin (3H-CHA) fajlagos kötődését Spraque-Dawley hím patkányok agymembrán-készítményeiben. Meghatároztuk a vizsgált vegyületeknek azt a kon4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 '60 05
