199153. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új adenozin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199153 frakciók egyesítésével 3 mg nagyobb R[ értékű izomert (kisebb mennyiség) és 58 mg izomerkeveréket, valamint 83 mg kisebb R/ értékű izomert (fő izomer) kapunk. NMR (CD3OD, nagyobb R/ értékű izomer, 90 MHz): 5,10 (2H, m), 6,35 (1H, d, J=6Hz), (1H, d, J=74Hz), 7,5—8,2 (5H, m), 8,63 (1H, s), 8,72 (1H, s). NMR (CD3OD, kisebb R/ értékű izomer, 90 MHz) : 5,00—5,10 (2H, m), 6,37 (1H, d, J=7), 6,48 (1H, s, J=75), 7,54—8,19 (5H, m), 8,52 (1H, s), 8,62 (1H, s). f. reakciólépés: (Z)-4’,5’-didehidro-5’-deoxi-5’-fluor-adenozin 83 mg N6-benzoil-4’,5’-didehidro-5’-deoxi-5’-fluor-adenozint (a fenti kisebb Rf értékű izomer) oldunk száraz etanolban. Az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot újra 6 ml etanolban oldjuk. A jegesen hűtött oldaton 200 mm X 12 cm Carius csőben vízmentes ammóniát buborékoltatunk keresztül, majd a csövet leforrasztjuk és a jeges fürdőt eltávolítjuk. Az elegyet 14 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a csövet kinyitjuk és az oldatot bepároljuk. 87 mg nyersterméket kapunk, amelyet 1 ml etanollal eldolgozunk és leszűrünk. A szilárd terméket vákuumban szárítjuk és 20 mg fehér porszerű címbeli vegyületet kapunk (100—110°C-on lágyul és 225—230°C-on olvad). NMR (CD3OD, 300 MHz): ő: 5,02—5,05 (2H, m), 6,28 (1H, d, J=F), 6,56 (1H, d, J=7,52), 8,21 (1H, s), 8,33 (1H, s). I9F-NMR (282 MHz, ppm külső CDC13): — 166,76 (d, J=75,2) MS (FAB-Xenon): M+1=268 g. reakciólépés: 4’,5’-didehidro-5’-deoxi-5’ - -fluor-adenozin, amelyben az (E)-izomer a fő komponens 58 mg N6-benzoil-4’,5’-didehidro-5’-deoxi-5’-fluor-adenozint (keverék, amelyben a magasabb R; értékű komponens a fő alkotórész) oldunk 5 ml száraz etanolban és 20 mm X 12 cm-es Carius csőben a jegesen hűtött oldaton 3 percig ammóniagázt buborékoltatunk keresztül. A csövet leforrasztjuk és a jeges fürdőt eltávolítjuk. Az elegyet 15 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a csövet kinyitjuk és az oldatot bepároljuk. A maradékot 2 ml metanolban oldjuk és 20 mm X 12 cm szilikagél oszlopon, etil-acetát, majd 10% metanol/90% etil-acetát eluens alkalmazásával gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk. A 0,23 R/ 10% metanol/90% etil-acetát értékű anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk és 30 mg terméket kapunk. 12 mg metanollal eldolgozzuk, majd leszűrünk és a szilárd anyagot vákuumban megszárítjuk, 7 16 mg címbeli vegyületet kapunk. Megtört fehér színű por. Az NMR analízis szerint az (E)- és (Z)-izomer aránya 4:1. 'H-NMR ((E)-izomer, CD3OD, 300 MHz): 5,03—5,07 (2H, m), 6,21 (1H, d, J=6,3), 7,02 (1H, d, J=78,6), 8,20 (1H, s), 8,32 (1H, s). I9F-NMR ((E)-izomer, CD3OD, 282 MHz, ppm külső CFCI3):-182,30 (d, J=78,5). MS: (Cl) MH+=268 Az alábbi vegyületeket az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő. (Z) -9- (5-deoxi-5-fluor-béta-D-treo-pent-4- -enil-furazonil)-9H-purin-6-amin; l9F-NMR-0 (vs, external CFC13)-164,89 (d, J=76,7). Op. 135—205°C (nem tiszta). (E)-9-(5-deoxi-5-fluor-béta-D-treo-pent-4-enil-furanozil) -9H-purin-6-amin. Op. 255—260°C; l9F-NMR-ő (vs. external-CFCl3)-181,48 (d, J=79,2). (Z)-4’,5’-didehidro-2’,5’-dideoxi-5’-fluor-adenozin, az ecetsavas komplex olvadáspontja 215°C (bomlással); l9F-NMR-Ő (vs. external CFCI3)-167,977 (d, J=76,4). (E)-4’,5’-didehidro-2’,5,-dideoxi-5’-fluor-adenozin, mely olaj; 19F-NMR-6 (vs. external CFC!3)-181,142 (d, J=79,2). Az (I) általános képletű adenozinszármazékokat, amelyben X, és X2 jelentése egyaránt halogénatom a szakirodalomban szokásosan alkalmazott eljárásokkal a B. reakcióvázlat szerinti általános eljárással állíthatjuk elő. Az a. reakciólépésben a (XI) általános képletű karbonsav származékot, amelyben a megfelelő aminocsoportok és hidroxilcsoportok védőcsoporttal vannak ellátva, az A. reakcióvázlatban leírt eljárásokkal a (XII) általános képletű savkloriddá alakítjuk. Előnyösen alkalmazható reagens erre a célra a (SOCl2) tionilklorid. A (XI) általános képletű karbonsav származékot Harmon és munkatársai a Chem. Ind. (London) 1141 (1969) közleménye szerinti megfelelő alkohol oxidációjával állíthatjuk elő. A (XII) általános képletű savkloridot ezután a (XIII) általános képletű trihalogenid származékká alakítjuk. Például a fluorszármazék előállítása céljából a (XII) általános képletű vegyületet pentakén-trifluoriddal 1,1,2-triklór-1,2,2-trifluor-etánban reagáltatjuk. A (XIII) általános képletű triklórszármazékot például a (XII) általános képletű vegyületet foszfor-pentakloriddal vagy más szakirodalomban ismert reagenssel reagáltatva állíthatjuk elő. A c. reakciólépésben a (XIII) általános képletű trihalogenid származékot (azaz ,,(XHai)3C“ származékot) a (XIV) általános képletű 5’,5’-dihalo-4’,5’-telítetlen származékká alakítjuk az A. reakcióvázlat d. reakciólépésének'eljárása szerint. A c. reakciólépésben alkalmazható előnyös reagens a kálium-t-butoxid dimetil-szulfoxidban. Az aminocsoport és hidroxilcsoport védőcsoportokat ezután eltávolíthatjuk az A. 8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
