199151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-foszfonsav-származékok előállítására
199151 3,2 g ((4-metil-3-izoxazolil)-amino)-metilén-bisz(foszfonsav-dietil-észter) 32 ml tömény sósavoldattal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A kapott szilárd anyagot metanol, acetonitril és aceton elegyével mosva 1,8 g mennyiségben ((4-metil-3-izoxazo!il)-amino) -metilén-bisz (foszfonsav) -at kapunk szilárd anyagként. A termék fiziko-kémiai jellemzői a következők: (i) o.p.: 272—274°C (bomlik) (ii) Elemzési eredmények a C5HI0N2O7P2 képlet alapján: C% H% N% Számított: 22,07 3,70 10,30 Talált: 21,90 3,70 9,99 A következőkben a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására adunk példákat. 39 (1) Tabletta: Komponens Mennyiség 1. előállítási példa szerinti vegyűlet 5 mg laktóz 119 mg kukorica keményítő 67 mg hidroxi-propil-cellulóz 4 mg karboxi-metil-cellulóz-kalciumsó 4 mg magnézium-sztearát ______________1 mg összesen: 200 mg 5 g 1. előállítási példa szerinti vegyületet, 119 g laktózt és 67 g kukorica keményítőt egyenletesen összekeverünk, majd a kapott keverékhez 40 ml 10 tömeg%-os vizes hidroxi-propil-cellulóz-oldatot adunk, és az így kapott elegyet nedves granulálásnak vetjük alá. Az ekkor kapott szemcséket ezután összekeverjük 4 g karboxi-metil-cellulóz-kalciumsóval és 1 g magnézium-sztearáttal, majd a kapott keveréket tablettákká formázzuk. A kapott tabletták 200 mg tömegűek. (2) Kapszula: Komponens Mennyiség 1. előállítási példa szerinti vegyűlet 5 mg kristályos cellulóz 50 mg kristályos laktóz 144 mg magnézium-sztearát 1 mg Összesen: 200 mg A fentiekben említett mennyiségek 1000- -szeresét véve a fentiekben felsorolt komponenseket összekeverjük, majd zselatin-kapszulákba kapszulázzuk, kapszulánként 200 mg keveréket tartalmazó kapszulákat kapva. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű bisz-foszfonsavszármazékok — a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1 —10 szénatomot tartalmazó alkil-, 3—8 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, fenil- vagy olyan, 2—8 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, amely fenilcsoporttal vagy pedig fenil-(1—5 szénatomot tartalmazó) alkilcsoporttal van helyettesítve, és a fenilcsoport adott esetben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesítve lehet; R2 jelentése hidrogénatom vagy 2—4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport; R3, R4, R5 és R8 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent; azzal a megkötéssel, hogy ha R1 jelentése metil-, etil-, izopropil- vagy terc-butilcsoport, akkor R2, R3, R\ R5 és R8 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű —, valamint gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű 3-amino-izoxazol-származékot — a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott — valamely (III) általános képletű ortohangyasav-(1—4 szénatomos) alkil-észterrel — a képletben R7, R8 és R9 egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek — és valamely (IV) általános képletű dialkil-foszfittal — a képletben R3*, R4\ R5’ és R8’ azonos vagy eltérő jelentéssel 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek — reagáltatunk melegítés közben, vagy b) valamely (VIII) általános képletű helyettesített izoxazol-3-formamid-származékot — a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott — és egy (VI) általános képletű foszfor-trihalogenid — a képletben X jelentése halogénatom — és egy (VII) általános képletű trialkil-foszfit — a képletben R3’, R4\ R5\ és R6’ azonos vagy eltérő jelentéssel 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — reakciótermékét reagáltatjuk, és kívánt esetben acilezést és/vagy hidrolizálást végzünk. (Elsőbbsége: 1988. 03. 09.) 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, míg R3, R4, R5 és R6 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent. (Elsőbbsége: 1987.03.10.) 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan vegyületeket használunk, amelyek képletében R1 jelentése 3—7 szénatomos cikloalkil-, propil- vagy fenilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, míg R3, R , R5 és R8 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent. (Elsőbbsége: 1987.09.30.) 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás R2 helyén hidrogénatomot vagy 2—4 szénatomos alkanoilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1987.10.19.) 5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan 40 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
