199151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-foszfonsav-származékok előállítására
199151 1 A találmány tárgya eljárás új bisz-foszfonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány tehát egyrészt olyan új biszfoszfonsav-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására vonatkozik, amelyek az (I) általános képlettel jellemezhetők. Ebben a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1 —10 szénatomot tartalmazó alkil-, 3—8 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, fenilvagy olyan, 2—8 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, amely fenilcsoporttal vagy pedig fenil-(1—5 szénatomot tartalmazó) alkilcsoporttal van helyettesítve, és a fenilcsoport adott esetben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesítve lehet; R2 jelentése hidrogénatom vagy 2—4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport; R3, R4, R5 és R6 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent; azzal a megkötéssel, hogy ha R1 jelentése metil-, etil-, izopropil- vagy terc-butilcsoport, akkor R2, R3, R4, R5 és R® közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű. A találmány tárgya másrészt eljárás csontreszorpció-gátló és artritisz-ellení gyógyászati készítmények előállítására. Ezek a gyógyászati készítmények hatóanyagként az (I) általános képletű bisz-foszfonsav-származékokat vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazzák. A szakirodalomból már ismertté váltak különböző bisz-foszfonsav-származékok. így például a 89 293/80 sz. japán közrebocsátási iratból a találmány szerinti vegyületekhez hasonló, a helyettesített izoxazolil-csoport 3-helyzetében amino-metilén-bisz-foszfonsav-maradékot tartalmazó, a (B) általános képlettel — a képletben Rla jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy alkilcsoport, R2a jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és Y jelentése oxigénatom vagy iminocsoport — jellemezhető vegyületek ismertek. Az említett japán közrebocsátási iratban azonban csak olyan helyettesített izoxazolil-amino-metilén-bisz-foszfonsav-származékokat írnak le, amelyek metil-, etil-, izopropilvagy terc-butilcsoportot tartalmaznak alkilcsoportként az izoxazolilcsoport alkil helyettesítőjeként, továbbá csak szabad bisz-foszfonsav-származékokról tesznek említést. Konkréten csak az (I”) általános képletű — a képletben R1’ jelentése metil-, etil-, izopropil- vagy terc-butilcsoport — jellemezhető vegyületek ismerhetők meg az említett japán közrebocsátási iratból. Ezek a vegyületek az említett japán közrebocsátási irat szerint a mezőgazdaságban 2 felhasználható vegyületek, elsősorban herbicid hatású vegyületek, azonban a leírásban még csak utalás sem található arra, hogy ezeknek a vegyületeknek gyógyhatásúk lenne. A csontok olyan élő szövetek, amelyek részt vesznek a kalcium reszorpciójában és kicsapásában abból a célból, hogy egy élő szervezeten belül állandó szervetlen egyensúly alakuljon ki. A növekvő csontokban a szervetlen anyagok kicsapódása meghaladja a szervetlen anyagok reszorpcióját (azaz újraoldódását), azonban a csont-reszorpció gyakran meghaladja a csontképződési folyamatot bizonyos speciális megbetegedések, így például az úgynevezett hypercalcemia vagy a Paget-kór esetén. A csont-reszorpció által okozott megbetegedések kezelésére napjainkig, az 1 - ( hid roxi-etil idén) -1,1-bisz-foszfonsavat (etidronate), vagy a diklór-metilén-bisz-foszfonsavat (chlodronate) alkalmazták, ezek a vegyületek azonban nem kielégítők egyrészt, mert aktivitásuk nem eléggé nagy, másrészt ártalmas mellékhatásuk is van. így tehát az említett megbetegedések kezelésére kielégíthetőén alkalmazható gyógyászati készítmények a mai napig nem ismeretesek. Az izületi gyulladások (artritisek) az ízületek gyulladásos megbetegedései. Ezek közé tartozik a reumatikus izületi gyulladás (artritis) és más analóg, az ízületek gyulladásos folyamataival együttjáró megbetegedések. Mindenekelőtt a reumatikus artritis a leginkább elterjedt megbetegedés. Ez egy olyan kriptogenetikus krónikus poliartritis, amelynél a fő károsodás abban áll, hogy az úgynevezett intrakapszuláris réteg szinoviális membránja gyúlladásos sérülést szenved. Az artritisek, így például a reumatikus artritis progresszív megbetegedések olyan értelemben, hogy artrikuláris rendellenességeket, így például artrikuláris deformációt, vagy ankylosist okoznak. így tehát ha ezeket a megbetegedéseket nem lehet hatásosan kezelni, akkor bizonyos esetekben végül súlyos szomatikus rendellenességeket okozhatnak. Az ízületi gyulladások gyógyászati kezelésére napjainkig a legkülönbözőbb gyógyhatású anyagokat használták, igy például szteroidokat, például a kortizont és más adrenokortikális hormonokat; nem-szteroid típusú gyulladásgátló ágenseket, például az aszpirint, piroxicam-ot vagy az indometacint; aranytartalmú hatóanyagokat, például az arany-tiomalátot; antireumatikus ágenseket, így például a chloroquine-készítményeket, D-penicillamint; köszvény elleni hatóanyagokat, így például a colchicine-t; valamint immunoszupresszánsokat, így például a cyclopphosphamid, azathioprine, methotrexate és levamisole triviális nevű hatóanyagokat. Ezek az említett hatóanyagok azonban különböző hátrányokkal rendelkeznek, így például olyan káros mellékhatásuk van, amely alkalmazásukat hosszú távon megnehezíti, vagy például hatásuk nem kielégítő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
