199150. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített alkán-difoszfonsavak és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
16. példa 350 mg hatóanyagot, például 2-(imidazol-4-il) -1 -hidroxi-etán-1,1 -difoszfonsavat vagy sóját, például a dinátriumsót, tartalmazó zselatinkapszulákat a következő módon állítunk elő. Összetétel (1000 kapszulára) 13 hatóanyag 350,0 g mikrokristályos cellulóz 30,0 g nátrium-lauril-szulfát 2,0 g magnézium-sztearát 8,0 g A nátrium-lauril-szulfátot egy 0,2 mm lyukbőségű szitán a liofilizált hatóanyaghoz szitáljuk és a két alkotóanyagot 10 percig egymással alaposan összekeverjük. Ezután az elegyhez hozzászitáljuk a mikrokristályos cellulózt egy 0,9 mm lyukbőségű szitán és az egészet 10 perc alatt ismét alaposan összekeverjük. Végül a magnézium-sztearátot egy 0,8 mm lyukbőségű szitán hozzászitáljuk az elegyhez és 3 perces további keverés után a keveréket 390 mg-os adagokban 0 (hosszított) zselatinkapszulákba töltjük. Hasonló módon állíthatunk elő 350 mg más hatóanyagot tartalmazó kapszulákat is, amelyek hatóanyagként az 1 —12. példák szerint előállított (I) általános képletnek megfelelő vegyületek egyikét tartalmazzák, mimellett ezek a vegyületek bázisokkal alkotott sók, például dinátriumsó, formában is jelen lehetnek. 17. példa Valamely 0,2%-os injekciós, illetve infúziós oldatot például a következő módon állíthatunk elő. Összetétel hatóanyag, például 2-(imidazol-4-iI)-1 -hidroxi-etán-1,1-difoszfonsav vagy sója 5,0 g nátrium-klorid 22,5 g foszfátpuffer pH=7,4 300,0 g ionmentesített víz 2500,0 ml-hez szükséges mennyiség A hatóanyagot 1000 ml vízben oldjuk és egy mikroszürőn átszűrjük az oldatot. Ezután hozzáadjuk a puffer-oldatot és vízzel 2500 ml-re töltjük fel. Dózisegységformák előállításához 1,0—1,0 vagy 2,5—2,5 ml-t töltünk üvegampullákba (amelyek 2,0—2,0, illetve 5,0—5,0 mg hatóanyagot tartalmaznak.) SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletü alkán-difoszfonsavak, különösen heteroaril-alkán-difoszfonsavak és sóik előállítására, po3h2 Ri-CH2-p-R2 (I) P03H2 ebben a képletben R1 helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal C-.helyettesített Imidazol-1 -il-, 199150 pirazol-l-il-, 1 H-1,2,4-triazol-1 -il- vagy 4H-l,2,4-triazoI-4-i!-csoport és R2 hidrogénatom vagy hidroxicsoport, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületben, 14 X, 10 R,-CH2-C-R2 (II) I x2 e képletben X, funkcionálisan átalakított és 15 X2 szabad vagy funkcionálisan átalakított foszfonocsoport, az X, és adott esetben az X2 csoportot szabad foszfonocsoporttá alakítjuk, vagy b) valamely (III) általános képletű ve- 20 gyületet; R,-CH2-X3 (III) amelyben X3 karboxi-, karbamoil-, iminoéter-, iminoészter- vagy cianocsoport, foszfonosavval és foszfor-trikloriddal reagál- 25 tatunk, és olyan (III) általános képletü vegyületből kiindulva, amelyben X3 karbamoil-, iminoéter-, iminoészter- vagy cianocsoport, a hidrolitikus feldolgozás során elsődlegesen keletkező (T) általános képletü vegyü- 30 letben P03H2 35 40 45 50 55 R,-CH2-C-NH2 po3h2 (I’) az aminocsoportot salétromsavval hidroxicsoporttá alakítjuk és kívánt esetben egy kapott szabad vegyületet sóvá vagy valamely kapott sót szabad vegyületté vagy más sóvá alakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet, R,-CH2-X3 (III) amelyben X3 karboxi- vagy cianocsoport, foszforsavval és foszfor-trikloriddal reagáltatunk, mimellett olyan (III) általános képletű vegyületekből való kiindulás esetén, amelyekben X3 cianocsoport, a hidrolitikus feldolgozás során elsődlegesen keletkező (T) általános képletű vegyületben po3h2 r,-ch,-c-nh9 (D po3h2 0Q az aminocsoportot salétromsavval hidroxicsoporttá alakítjuk és kívánt esetben egy kapott szabad vegyületet sóvá vagy valamely kapott sót szabad vegyületté vagy. más sóvá alakítunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan 65 (I) általános képletű vegyületek vagy azok 8
