199150. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített alkán-difoszfonsavak és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
maradékot 10 ml metanolban felvesszük és 1 ml vizet adunk hozzá. Ily módon a 2-(imidazol-l-il)-etán-difoszfonsavat kapjuk. Kitermelés: 68%. Op.: 255°C (bomlik). A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő. 0,23 g nátrium-hidroxidot 10,0 ml abszolút tetrahidrofuránban szuszpendálunk és cseppenként összekeverjük 0,62 g imidazol 5,0 ml tetrahidrofuránnal készített oldatával. Az így kapott oldathoz 2,76 g vinilidén-foszforsav-tetraetilésztert adunk. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 5 ml 2 n etanolos sósavat adunk hozzá, a kivált nátrium-kloridot kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. így 2-(imidazol-1 -il ) -etán-1,1 -difoszfonsav-tetraetilésztert kapunk. 2. példa 8,6 g (0,053 mól) imidazol- 1-il-ecetsav-hidrokloridot 7,1 ml 85%-os foszforsavval és 25 ml klór-benzollal keverés és visszafolyatás közben együtt melegítünk 100°C hőmérsékleten. Ezután 100°C-on az oldathoz 13,9 ml foszfor-trikloridot csepegtetünk. Ekkor gázfejlődést észlelünk. A reakcióelegyben 30 perc alatt sűrű massza válik le. Az elegyet még 3 óra hosszat melegítjük 100°C- on, majd a felülúszó klór-benzolt dekantáljuk. A visszamaradó nyúlós masszát 40 m! 9 normál hidrogén-klorid-oldattal 3 óra hoszszat keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szén hozzáadása mellett az elegyet forrón szűrjük és a szűrletet acetonna! hígítjuk, így a nyers 2-(imidazol-l-il)-l-hidroxi-etán-l,l-difoszfonsav különül el, amelyet vízből átkristályosítunk. Kitermelés: 41%. Op.: 239°C (bomlik). 3. példa A 2. példában leírt módon kapjuk 1 - ( 1 H-1,2,4-triazol) -ecetsav-hidrokloridból, illetve 1-pirazol-ecetsav-hidrokloridból kiindulva a 2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -il) -1 -hidroxi-etán- 1,1-difoszfonsavat, op.: 255°C (bomlik) és a 2- ( pirazol-1 -il ) -1 -hidroxi-etán-1,1 - dif oszf onsavat, op.: 234°C (bomlik). 4. példa Az 1. példában leírt módon járunk el, így 2- (pirazol-1-il)-etán-1,1-dif oszfonsav-tetraetilészterből kiindulva trimetil-brómszilánnal való kezelés és vizes metanollal való feldolgozás után 2-(pirazol-l-íl)-etán-l,l-difoszfonsavat kapunk, op.: 227°C (bomlik). A kiindulási észtert például a következő módon állíthatjuk elő: 0,10 g nátrium-hidridet 4,0 ml abszolút tetrahidrofuránban szuszpendálunk. Ezután 0,27 g (0,04 mól) pirazol 2,0 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük lassan a szuszpenzióhoz. A kapott átlátszó reakcióoldathoz hozzáadunk 1,2 g vinilidén-difoszfonsav-tetraetilésztert és az elegyet 24 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután 2 ml 2 normál 9 6 etanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk az elegyhez, majd a kivált nátrium-kloridot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. 5. példa A 2. példában leírt módon kapunk 0,05 mól 4H-l,2,4-triazol-4-il-ecetsavból kiindulva 2- - (4H-1,2,4-triazol-4-il)-l-hidroxi-etán-1,1-difoszfonsavat, valamint ennek sóit, például dinátriumsóját. 6. példa Az 1—5. példákban leírt módon állíthatjuk elő a 2-(4,5-dimetil-imidazol-l-il)-l-hidroxi-etán-l,l-difoszfonsavat (op.: 251—252°C) és ennek sóit, például dinátriumsóját. 7. példa 8,89 g 2-(2-metil-imidazol-l-il)-ecetsav-hidrokloridot 7,1 ml 85%-os foszforsavval és 25 ml klór-benzollal keverés és visszafolyatás közben 100°C-ra melegítünk. 100°C-on hozzácsöpögtetünk 13,9 ml foszfor-trikloridot, gázfejlődés következik be. A reakcióelegyből 30 perc alatt sűrű massza válik le. Az elegyet további 3 órán át 100°C-on tartjuk, majd a felülúszó klór-benzolt dekantáljuk. A viszszamaradó viszkózus masszát 40 ml 9 n sósavval 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, keverés közben. Ezután szén hozzáadásával forrón leszűrjük, a szűrletet acetonnal felhígítjuk, nyers 2- (2-metil-imidazol-l-il)-1 -hidroxi-etán-1,1-difoszfonsav válik le. Ezt vízből átkristályosítjuk, op.: 245—246°C (bomlik). Kitermelés: 48%. 8. példa 2,77 g 2-(2-metil-imidazol-l-il)-l-hidroxi-etán-l,l-difoszfonsavat 10 ml vízben szuszpendálunk és keverés közben cseppenként hozzáadunk 10 ml 2n nátrium-hidroxidot. A kapott oldatot bepároljuk és a szirupszerű maradékot 40 ml metanollal összekeverjük. A kristályos csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. így dinátrium-2-(2-metil-imidazol-l-il ) -1 -hidroxi-etán-1,1 -dif oszf onát-dihid rá tot kapunk, op.: 295—297°C (bomlik). 9. példa A 8. példa szerinti módon eljárva állítjuk elő a dinátrium-2-(4,5-dimetil-imidazol-1-il)-1-hidroxi-etán-1,1-dif oszf onát-monohidrátot, op.: 286—290°C (bomlás), dinátrium-2- (imidazol-1 -il)-1 -hidroxi-etán-1,1 -dif oszf onát-dihidrátot, op.: 291—293°C (bomlás), dinátrium-2- (pirazol-1-il)-1-hidroxi-etán-1,1- -difoszfonát-monohidrátot, op.: >300°C (bomlás). 10. példa 0,141 g 2-(imidazol-l-il)-l-hidroxi-etán-1,1-difoszfonsavat 1 ml vízben feloldunk és összekeverjük 0,121 g trisz(hidroxi-metil)-metil-amin 2 ml vízzel készített oldatával. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 2 ml me-10 199150 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
