199146. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199146 A humán- és állatgyógyászatban egyaránt a találmány szerinti vegyületeket általában 0,5—500, előnyösen 5—100 mg/testsúlykg napi adagban adagoljuk, adott estben több kisebb adagra osztva. Ezek a kisebb adagok a hatóanyagot általában 1—80, előnyösen 3—30 mg/testsúlykg mennyiségben tartalmazzák. Adott esetben azonban szükséges lehet, hogy a fentiekben megadott mennyiségektől, a testsúly, a kezelendő személy, a betegség súlyossága, a készítmény és az adagolás módja, valamint az adagolási intervallum függvényében eltérjünk. Esetenként elegendő lehet a fentiekben megadott mennyiségeknél kisebb vagy nagyobb mennyiségek alkalmazása is. A szükséges mennyiségek megállapítása minden esetben a kezelendő orvos szaktudására van bízva. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat a hatásspektrum szélesítése érdekében vagy a hatás mértékének növelése érdekében, különösen béta-laktamáz-képző baktériumok esetében más ismert antimikrobás hatóanyagokkal és laktamáz-inhibitorokkal, így például penicillinekkel és klavulánsavakkal kombinálhatjuk. Ilyen célra alkalmazható például az oxacillin vagy a dicikloxacillin. A találmány szerinti hatóanyagokat kombinálhatjuk továbbá a hatásspektrum szélesítése vagy a hatás mértékének fokozása érdekében amino-glükozid-antibiotikumokkal, így például gentamicinnel, sisomicinnel, kanamicinnel, amikacinnal vagy tobramicinnel is. Vegyületelőállítási példák 1. Példa 4-Bróm-3-oxo-valériánsav-etil-észter (1) képletű vegyület 250 g 3-oxo-valériánsav-etil-észtert és 0,5 g p-toluolszulfonsavat 55 ml metil-kloridban oldunk, szobahőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegtetünk 277 g brómot, a kapott reakcióelegyet 30°C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd jeges vizet adunk hozzá és a szerves réteget elválasztjuk. A vizes fázist még egyszer metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A kapott nyers terméket a továbbiakban közvetlenül feldolgozzuk. Kitermelés: 350 g (90%). 2. Példa 2-Etilidén-4-bróm-3-oxo-valériánsav-etil-észter (2) képletű vegyület 100 g (0,45 mól) 4-bróm-3-oxo-valériánsav-etil-észtert 100 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk, nitrogénatmoszférában —20°C hőmérsékletre lehűtjük és hozzáadunk 50 g (1,12 mól) acetaldehidet, majd 10 ml metilén-kloridban oldott 1 g piperidint csepegtetünk hozzá —20°C hőmérsékleten. A kapott reakciókeveréket ezután 30 percig még ezen a hőmérsékleten keverjük majd —5°C hőmér- 6 9 sékleten 2,5 órán át, és ezután hozzáadunk 1Q0 ml jéghideg 2 n sósavat. A szerves réteget elválasztjuk, a vizes oldatot még egyszer metilén-klorid-oldattal mossuk és az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és betöményítjük. A kapott nyers termék, gázkromatográfiás analízis szerint 2,5 : 1 arányú izomerelegy, tisztasága 88% és a továbbiakban közvetlenül feldolgozható. Kitermelés: 95 g (85%). 3. Példa Z-2- (2-Acetamido-5-metil-tiazol-4-il) -but-2-énsav-etil-észter (3) képletű vegyület 24,9 g (0,1 mól) 2-etilidén-4-bróm-3-oxo-valériánsav-etil-észtert és 8,2 g (0,07 mól) acetil-tiokarbamidot 50 ml víz és 90 ml dimetil-formamid elegyében oldunk, 85°C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 1 órán át jégfürdőn tartjük, végül a kiváló csapadékot leszívatjuk. A csapadékot 4 : 1 arányú víz : : DMF eleggyel, majd 9 : 1 arányú víz : DMF eleggyel, végül tiszta vízzel mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 10,7 g (39,3%), o.p. 166°C. A kapott termék nagynyomású rétegkromatográfiával (HPLC, RP8, p, 250/4 oszlop, futtatószer pH=7 puffer/acetonitril 40/ /60, 2 ml/perc) meghatározva 94%-ban tartalmaz izomert, amely az elvégzett NMR-mérések alapján, ismert termékekkel összehasonlítva, valamint az ebből előállított végtermék antibakteriális hatását vizsgálva, Z-konfigurációjú. NMR-spektrum (DMSO-d6): delta (ppm) = =6,23 (1/q, J=8 Hz), 4,20 (2/q, J=7 Hz), 2,24 (3/s), 2,12 (3/s), 1,97 (3/d, J=8 Hz), 1,23 (3/t, J=7 Hz). 4. Példa Z-2- (2-Amino-5-metil-tiazol-4-il) -but-2-énsav (4) képletű vegyület 29 g ((0,5 mól) kálium-hidroxidot 198 ml vízben oldunk, 85°C hőmérsékletre melegítjük és keverés közben egy adagban hozzáadunk 27 g (0,1 mól) előző példa szerint előállított terméket, majd a kapott reakcióelegyet 2 órán át 80°C-on keverjük, jégfürdőben lehűtjük és jéghűtés mellett koncentrált sósavval a pH értékét 3-ra beállítjuk. A vizes oldatot a nyúlós visszamaradó anyagtól elválasztjuk, ötödére betöményítjük és ismételten dekantáljuk. Az egyesített visszamaradó anyagokat acetonból átkristályosítjuk. Kitermelés: 7,8 g (39,1%). HPLC (NH2, 5 p, 250/4 oszlop, futtatószer metanol/víz/jégecet 100/10/6, 1,5 ml/perc): 1,39 perc, tisztaság 96%. NMR (DMSO-dg): delta (ppm)=6,80 (2) széles, 6,19 (1) q, J=8 Hz, 2,12 (3) s, 1,92 (3) d, J=8 Hz. 5. Példa E/Z-2- (2-Acetamido-5-klór-tiazol-4-il)-but-2-énsav-etil-észter 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
