199145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az ll-F28249 vegyületek új mono- és diacil-származékai és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199145 R2 helyettesítők egyikének jelentése hidrogénatom, a másik acetilesöpört, klór-acetil-csoport vagy metoxi-acetil-csoport, vagy a két R2 helyettesítő azonos és jelentésük a hidrogénatom jelentés kivételével a fenti, R, jelentése izopropilcsoport és R3 jelentése metilcsoport. Az 5-acil- és 23-acil-származékoknak a megfelelő 5-hidroxil- és 23-hidroxil-LL-F28249- -komponensekből való találmány szerinti előállítását az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be. A reakcióvázlatban konkrét kiindulási vegyü'etként az LL-F28249a komponenst nevezzük meg, de megjegyezzük, hogy más megfelelő LL-F28249-komponens is használható kiindulási vegyületként. Az LL-F28249 komponens hidroxilcsoportja könnyen acilezhető sav-kloridokkal, például acetil-kloriddal, klór-acetil-kloriddal vagy metoxi-acetil-kloriddal; savanhidridekkel, például ecetsavanhidriddel, (klór-ecetsavjanhidriddel vagy (metoxi-ecetsav)anhidriddel aprotikus oldószerben, például metilén-kloridban, etilén-dikloridban, piridinben vagy tetrahidrofuránban. Az acilezést általában katalitikus mennyiségű 4-(dimetiI-amino)-piridin jelenlétében végezzük. Sav-klorid alkalmazása esetén savmegkötő anyagot, például tercier-aminokat, így trietil-amint vagy diizopropil-amint használunk. A reagáltatást a szelektivitás, a jó hozam és a megfelelő reakcióidő elérése érdekében 0°C körüli hőmérsékleten végezzük, de használhatunk —20°C és 10°C közötti reakcióhőmérsékletet. Ha mind az 5-, mind a 23-hidroxil-csoportot acilezni kívánjuk, a reagáltatást 50—100°C közötti vagy ennél magasabb forráspontú oldószerben, például etilén-dikloridban vagy klór-benzolban végezzük, hogy biztosítsuk a 23-hidroxil-csoport acilezését. .A diacilezéshez ugyancsak az előzőekben említett acilezőszereket használjuk, de nagyobb reakcióképességük folytán előnyös acilezőszerek a sav-kloridok. A sav-halogenidekkel együtt savmegkötő szerként tercier aminokat, így trietil-amint vagy diizopropil-etil-amint alkalmazunk. Az eljárás során a vegyület acilezni nem kívánt hidroxilcsoportját védeni kell. Ezért a 23-hidroxil-csoport 23-acil-csoporttá való acilezését megelőzően az 5-hidroxil-csoportot védőcsoporttal látjuk el. Megfelelő védőcsoportok a három helyettesítőt hordozó szililcsoportok,például a terc-butil-dimetil-szilil-csoport, és a trimetil-szilil-csoport vagy a három helyettesítőt hordozó szilil-oxi-acetil-csoportok, például a terc-butil-dimetil-szilil-oxi-acetil-csoport. Az alkalmazható védőcsoportok azonban nem korlátozódnak a megnevezett csoportokra, mivel más védőcsoportok, például az acil- és helyettesített acilcsoportok, így például az acetil-, trifluor-acetil-, klór-acetil-, triklór-acetilvagy fenoxi-acetil-csoportok is megfelelőek. 3 Az előnyös védőcsoportok egyike a terc-butil-dimetil-szilil-csoport. Ezt a csoportot úgy kapcsolhatjuk az 5-hidroxil-csoportra, hogy a védőcsoport nélküli 5-hidroxi-F-28249- -vegyületet bázis, például imidazol, piridin, 4-dimetil-amino-piridin vagy trietil-amin jelenlétében aprotikus oldószerben, például metilén-kloridban, toluolban, etil-acetátban, tetrahidrofuránban vagy etilén-dikloridban terc-butil-dimeti'.-szilil-kloriddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 0 és 30°C közötti hőmérsékleten keverjük. A reakció az alkalmazott hőmérséklettől függően néhány óra alatt lejátszódik. A reakció lefolyását szokásosan nagynyomású olyadékkromatográfiás (HPLC) eljárással követjük nyomon Whatman Partisii CCS/C8 gyors-analízis-oszlopon, fordított fázis alkalmazásával. A szilil védőcsoportot a védett LL-F28249 vegyületről a vegyületnek rövidszénláncú alkanolban, például metanolban 0°C és szobahőmérséklet között sav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében 0,5—-1,0 órán át való keverésével távolítjuk el. A reakciót a 2. reakcióvázlatban mutatjuk be. A találmány szerint előállított vegyüietek hasznos antihelmintikumok, ektoparaziticidek, inszekticidek, akaricidek és nematocidek. Az általában helmintiázisként leírt betegség vagy betegségcsoport annak a következménye, hogy egy gazdaállat parazita férgekkel fertőzött. A helmintiázis elsődleges és súlyos gazdasági probléma háziállatoknál, így például sertésnél, juhnál, lónál, szarvasmarhánál, kecskénél, kutyánál, macskánál és baromfiféléknél. Az ilyen fertőzést okozó férgek közül a nematódák különféle állatfajokban széleskörűen elterjedt és gyakran súlyos fertőzéseket okoznak. A nematódák leggyakrabban előforduló, állati fertőzést okozó nemzetségei a következők: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris és Parascaris. Ezek közül egyesek, így például a Nematodirus, a Cooperia és az Oesophagostomum elsősorban a béltraktust támadják meg, míg mások, így például a Haemonchus és az Ostertagia leggyakrabban a gyomorban jelentkeznek. Megint mások, így például a Dictyocaulus a tüdőben találhatók meg. A szervezet más szöveteiben és szerveiben azonban más paraziták is előfordulhatnak, így például a szívben, a véredényekben, a bőr alatti és nyirokszövetekben. A helmintiázisként ismeretes parazita fertőzés vérszegénységhez, alultápláltsághoz, gyengeséghez, súlyvesztéshez, a béltraktus falainak és más szöveteknek és szerveknek a súlyos károsodásához vezethet, és kezelés hiánya esetén a fertőzött gazdaállat pusztulását is okozhatja. Az LL-F28249-ve-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
