199144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purinok piperazinil-származékai és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199144 centrálás után 1,0 ç (5b%) mennyiségben a 129—131°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet különíthetjük el. Elemzési eredmények a C15H22N602 képlet alapján: számított: C% =56,60 H%=6,92 N% =26,42; talált: C%=56,10 H%=6,78 N%=26,11. B. eljárás 4.5 g (26,7 mmól) 6-klór-9-metil - purin 70 ml szárított és gázmentesített DMF-dal készített oldatához hozzáadunk 4,966 g (26,7 mmól) BOC-piperazint és 4,6 ml (26,7 mmól) diizopropil-etil-amint. Az így kapott reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 100°C-on 16 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A narancssárga maradékot 100 ml meleg vízzel eldörzsöljük, majd ezeket a műveleteket megismételjük, míg a vizes fázisban termék vékonyrétegkromatográfiásan nem mutatható ki. A maradékot ezután feloldjuk forrásban lévő metanolban, majd a kapott oldathoz 10 tömeg% mennyiségben aktív szenet adunk, és ezután az így kapott keveréket Celite márkanevű szűrőanyagon átszűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetát és etanol 95:5 térfogatarányú elegyében, majd az így kapott oldatot 15 ml szilikagélre felvisszük. Az ekkor kapott keveréket felhordjuk egy 250 ml térfogatú, szilikagélt tartalmazó oszlopra (száraz oszlop), majd ezután etil-acetát és etanol 95:5 térfogatarányú elegyéből 250 ml-rel, majd ugyanezen oldószerek 90:10 térfogatarányú elegyével eluálást végzünk. 100 ml-es frakciókat szedünk. A termék a 7—13. frakciókban eluálódik. Az eiuátummal végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (ehhez futtaószerként etil-acetát és etanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk) egyetlen foltot ad, azaz a BOC-piperazin már nem mutatható ki. Acetonitrilből végzett átkristályosítás után 7 g mennyiségban a 129— 131°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C15H22N602 képlet alapján: számított: C%=56,60 H%=6,92 N%=26,42; talált: C% =55,76 H%=6,71 N%=25,98. 3. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperazinil-3-metil-purin A 2. példa A. módszerénél ismertetett kromatográfiás eljá.rás során kapott második csúcsból bepárlással 83 mg (5%) mennyiségben a 235—238°C olvadáspontú cím szerinti vegyület különíthető el. 4 * * * * 4. Példa 6-(l-Piperazinil)-9-metil-purin 2.5 g (8,09 mmól) 6-[l-(4-BOC)-piperazinil]-9-métil-purint feloldunk 50 ml trifluor-ecetsavban (TFA), majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően nitrogénáramban a TFA-t eltávolít-9 juk, majd a maradékot feloldjuk 20 ml 2 n sósavoldatban. A kapott savas oldatot vákuumban szárazra pároljuk. Ezt a sósavas kezelést kétszer megismételjük, majd a végső maradékot metanol és acetonitril elegyéből kristályosítjuk. így 1,71 g (73%) mennyiségben a cím szerinti vegyületnek megfelelő, 300°C olvadáspontú dihidrokloridsót_kapjuk. Elemzési eredmények a C10H,6N6C12 képlet alapján: számított: C%=41,23 H% =5,50 N% =28,28 Cl % =24,40; talált: C%=41,33 H%=5,50 N% =28,70 Ç|(j>_24,37 U. V. (K.O) Lu=*274 (e=21,454) Xmin=230; más kmax—2\8 (e= 19,283). 5. Példa N-( BOC)-N ’-(benzil-oxi-karbon il )-piperazin 15 g (80,6 mmól) BOC-piperazin 50 ml acetonnal készült oldatához felváltva kis adagokban 11,5 ml (80,6 mmól) klór-hangyasav-benzil-észtert és 15 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, az adagolás során a pH értékét 8 és 8,5 között és a hőmérsékletet 0°C és 5°C között tartva. 2 óra elteltével a kiindulási anyag az elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat tanúsága szerint még jelen van, ezért további 5 ml klór-hangyasav-benzil-észtert és 5 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk. Ezt követően a reakcióelegyet 5°C-on 1 éjszakán át, majd szobahőmérsékleten további 7 órán át keverjük. Víz adagolása után 50—50 ml etil-acetáttal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott 21 g olajat feloldjuk 10 ml etil-acetátban, majd a kapott oldatot 40 ml szilikagélre -felvisszük és 200 ml etil-acetáttal eluálunk. A kristályosítást petroléterrel végzett eldörzsöléssel végezzük, majd a képződött kristályokat elkülönítjük. így 8,28 g (32%) mennyiségben a 90,5—91,5°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C17H24N204 képlet alapján: számított: C%=63,75 H%=7,50 N%=8,75; talált: C%=63,53 H%=7,48 N%=8,93 NMR (CDCI3, ő TMS-tól) ô 1,45 (s, 9) 6 3,45 (m, 8), 65,12 (s, 2), 6 7,3 (m, 5). 6. Példa N-( Benzil-oxi-karbonil )-piperazin ( CBZ-piperazin) 960 mg (3 mmól) N-(BOC)-N’-(benzil-oxi-karbonil)-piperazint feloldunk 8 ml TFA-ban, majd a kapott oldatot 1 órán át keverjük. Ezt követően a TFA-at nitrogéngáz áramában elpárologtatjuk, majd a maradékhoz vizet és a pH 12-re beállításhoz szükséges mennyiségben nátrium-hidroxidot adunk. Az így kapott bázisos elegyet 15—15 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk, majd az extraktumót telített vizes nátrium-klorid-ol-10 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
