199144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purinok piperazinil-származékai és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199144 125. Példa 2-Metoxi-9- ( 1 - ( 2-oxo-propi I))-6-(1-plperazinil )-purin-dihidroklorid A cím szerinti vegyület a 124. példa szerinti termékből 65 mg (0,17 mmól) etanolos sósavoldattal a védőcsoport lehasítása céljából szokásos módon végzett kezelése útján állítható elő. Így 25,7 mg (0,07 mmól, 43%) mennyiségben fehér csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Tömegspektrumában (El) a M+-nek (szabad bázis) megfelelő érték 290 m/e. Elemzési eredmények a C13H18N6OX2 HClX XH20 képlet alapján: számított: C%=40,96 H%=5,82 N%=22,04; talált: C%=40,76 H%=5,69 N%=22,04. 126. Példa 9-( l-(2,2-Difluor-propil))-2-metoxi-6-(l-piperazinil)-purin-dihidrokIorid A 116. példában kapott termékből 96 mg-ot (0,23 mmól) 6,5 ml etanolos sósavoldattal kezelünk a védőcsoport eltávolítására szokásosan használt módon, amikor 59,8 mg (0,15 mmól, 65%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályos csapadék formájában. Elemzési eredmények a Ci3H|gN6OF2X X0,7 H202HC1 képlet alapján: számított: C%=39,24 H%=5,42 N% =21,13 Cl % = 17,82; talált: C%=39,03 H%=5,34 N%=21,34 Cl % = 17,92. 127. Példa 5- Amino-4,6-diklór-2-etil-pirimidin 185 g (0,83 mól) 4,6-diklór-5-nitro-2-etil-pirimidin 1,5 liter metanollal készült oldatát 30 g Raney-nikkel jelenlétében 1.034X105 Pa hidrogéngáz-nyomáson 5 órán át redukáljuk, majd a reakcióelegyet Celite márkanevű szűrőanyagon átszűrjük, a szűrőlepényt metanollal alaposan mossuk és a szűrletet szárazra pároljuk. így 159,1 g (0,83 mól, 100%) menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan sötét folyadék formájában, amely közvetlenül felhasználható egy következő reakcióműveletben. A termék kromatográfiásan tiszta szilikagél-lemezeken végzett kromatografálás után, e célra futtatószerként etil-acetát és hexán 3:1 térfogatarányú elegyét használva. 128. Példa 6- Klór-4,5-diamino-2-etil-pirimidin A 127. példa szerinti termékből 6,19 g-ot (32 mmól) feloldunk 75 ml 2-propanolban, majd a kapott oldathoz 10 ml vízmentes ‘ammóniát adunk. Ezután az elegyet nyomás alatt tartható edényban lezárjuk, majd 110°C-on hevítjük 4 órán át. Ezt követően a túlnyomást megszüntetjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk nitrogéngáz-áramban szilárd maradékká. A szilárd maradékot 10—10 ml kloroformmal háromszor kilúgozzuk. A 3 g mennyiségű kioldódott anyag az ekkor elvég- 32 59 zett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint (futtatószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva) döntően reagálatlan kiindulási anyag, míg az oldhatatlan anyag (mennyisége 3,29 g, illetve 19 mmól) kromatográfiásan tiszta cím szerinti vegyület, amely alkalmas egy következő reagáltatásra. A hozam 60%, azaz az elkülönített kiindulási anyagra vonatkoztatva kvantitatív. 129. Példa 6- Klór-2-etil-purin A 128. példa szerinti termékből 1,50 g (8,72 mmól) és 15 ml ortohangyasav-trietil-észter elegyét 60°C-on 1 órán át melegítjük, majd 0,15 ml tömény sósavoldatot adunk hozzá és a melegítést 1 éjszakán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd a kapott szuszpenziót szűrjük és a kiszűrt szilárd anyagot dietil-éterrel mossuk. A kapott 1,1 g szilárd termék kromatográfiásan lényegében tisztának bizonyul, ha szilikagélen vizsgáljuk, futtatószerként kloroform, metanol és ammónium-hidroxid-oldat 90:10:1 térfogatarányú elegyét használva. Analitikailag tiszta minta kapható metanolból végzett átkristályosítás útján. NMR-spektrum (DMSO-d6, delta TMS-tól): 1,31 (t, CH2CH3K 3,95 (q, CH2CH3), 8,57 (s, H8). Elemzési eredmények a C7H7N4C1 képlet alapján: számított: C%=46,04 H%=3,86 N%=30,68 qo£_ J94 j. talált: C%°=45,45’h%=3,98 N%=30,38 Cl % = 19,91. 130. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-etil-purin A 129. példa szerinti termékből 1,75 g (9,6 mmól), 1,97 g (11 mmól) BOC-piperazin, 2,8 ml (20 mmól) trietil-amin és 20 ml izoamilalkohol keverékét nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd lehűlni hagyjuk és a kivált csapadékot kiszűrjük. Izoamilalkohol kis mennyiségű adagaival, majd dietil-éterrel végzett mosás után 2,1 g (66%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. 131. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-etil-9-(2-flu-or-etil)-purin A 130. példa szerinti termékből 401 mg (1,21 mmól) 5 ml, molekulaszűrővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 73 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (1,8 mmól nátrium-hidridet tartalmaz). Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszíérában addig keverjük, míg a hidrogéngáz fejlődése megszűnik. Ekkor a reakcióelegyet centrifugáljuk, majd a felülúszót cseppenként keverés közben hozzáadjuk 1,002 g (7,89 mmól) l-bróm-2-fluor-etán 1. ml, 60 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
