199144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purinok piperazinil-származékai és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk. Ezt azután feloldjuk 3 ml etanolban, majd a kapott oldathoz hozzáadjuk 69 mg (0,60 mmól) maleinsav 4 ml etanollal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-áramban bepároljuk, majd a kapott csapadékot elkülönítjük és dietil-éterrel mossuk. így 117,6 mg (0,29 mmól, 45%) menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Tömegspektrumában (El) a M+-nek (szabad bázis) megfelelő érték 294 m/e. Elemzési eredmények a CiíHigNgSOX XI,2 C4H404 képlet alapján: számított: C%=46,53 H%=5,30 N% = 19,38; talált: C%=46,57 H%=5,44 N% = 19,33. 94. Példa 6-( l-(4-BOC)-piperazinil)-2-klór-9 - (2 --(trimetil-szilil)-etoxi-metil)-purin Az 50. példa szerinti termékből 2,03 g (6,0 mmól) 50 ml, molekulaszűrővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 336 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (8,4 mmól nátrium-hidridet tartalmaz). Az így kapott reakcióelegyet ezután nitrogéngáz-atmoszférában addig keverjük, míg a hidrogénfejlődés megszűnik. Ezt követően 1,17 ml (6,6 mmól) 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil-kloridot adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd 50 ml hideg vizet és ezután 20 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezt követően szárazra pároljuk, majd a szilárd maradékot megosztjuk metilén-klorid és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között. A szerves fázishoz a tökéletes oldódás elősegítése céljából kis mennyiségű etil-acetátot adunk, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot „silica gel 60“ márkanevű anyaggal szárazon töltött, 3,5 cmX25 cm méretű oszlopon tisztítjuk, gradiens-eluálást végezve etil-acetát és hexán 1:9 és 2:3 térfogatarányok közötti arányú elegyeivel. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk, így 2,08 g (4,43 mmól, 74%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér, gyantás csapadékként. Egy részét etanolból átkristályosítva analitikailag tiszta, 127—128,5°C olvadáspontú mintát kapunk. Elemzési eredmények a C2oH33N603ClSi képlet alapján: számított: C%=51,21 H%=7,09 N% = 17,92; talált: C%=51,30 H%=6,97 N% = 17,95. 95. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-metoxi-9-(2--(trimetil-szilíl)-etoxi-metil)-purin 1,87 ml 4,37 mólos, metanollal készült nátrium-metilát-oldat 20 ml metanollal készült hígításához hozzáadunk a 94. példa szerinti termékből 957 mg-ot (2,04 mmól), majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkal- 26 47 mazásával 3 napon át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet ecetsavval megsavanyítjuk, majd szárazra pároljuk. Az így kapott szilárd maradékot megosztjuk etil-acetát és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Ezt az anyagot azután „silica gel 60“ márkanevű anyagból 70 ml-t tartalmazó, szárazon töltött oszlopon tisztítjuk, gradiens-eluálást végezve etil-acetát és hexán 1:4 és 2:3 közötti térfogatarányú elegyeivel. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk, így 794 mg (1,71 mmól, 84%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 109—110°C olvadáspontú fehér csapadék formájában. Elemzési eredmények a C21H36N604Si képlet alapján: számított: C%=54,29 H%=7,81 N% = 18,09; talált: C% =54,24 H%=7,87 N% = 18,12. 96. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperazini!-2-metoxi-purin A 95. példa szerinti termékből 782 mg (1,68 mmól) 9 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 9 ml 1 mólos, tetrahidrofuránnal készült tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet 60°C-on tartjuk 1 éjszakán át, majd hozzáadunk további 2 ml 1 mólos, tetrahidrofuránnal készült tetrabutil-ammónium-fluorid -oldatot. A reakcióelegy melegítését 70°C-on 6 órán át folytatjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradt narancs színű olajat ezután „silica gel 60“ márkanevű anyagból 80 ml-t tartalmazó, szárazon töltött oszlopon tisztítjuk, gradiens-eluálást végezve aceton és hexán 1:4 és 2:3 közötti térfogatarányú elegyeivel. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat öszszeöntjük, majd szárazra pároljuk. így 358 mg (1,07 mmól, 64%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk vékonyrétegkromatográfiásan tiszta, fehér csapadékként. 97. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-9-(1-(2-fluor-etil ) )-2-metoxi-purin A. módszer: A 96. példa szerinti termékből 102,8 mg (0,31 mmól) 3 ml, molekulaszűrővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatát nitrogéngáz-atmoszférában keverjük és a keverés közben hozzáadunk 16 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (0,4 mmól nátrium-hidridet tartalmaz). Amikor a hidrogéngáz fejlődése megszűnik, 50 mg (0,4 mmól) l-bróm-2-fluor-etánt adagolunk. 1 éjszakán át tartó keverést követően a reakcióelegyet ecetsavval semlegesítjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot megosztjuk etil-acetát és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot „silica gel 60“ márkanevű anyagból 30 ml-t tartalmazó, szárazon töltött oszlopon tisztítjuk, gradiens-eluálást 48 199144 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 I 55 i 60 65
