199144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purinok piperazinil-származékai és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199144 ségben a 115—116j6°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C18H2gN604 képlet alapján: számított: C%=55,09 H%=7,19 N%=21,41; talált: C%=55,20H%=7,31 N%=21,10. 61. Példa 2'Etoxi-9-(metoxi-metil)-6-( 1-piperazinil )-purin-maleát A 80. példában kapott termékből 255 mg-ot (0,65 mmól) feloldunk 4 ml trifluor-ecetsavban, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 40 percen át keverjük. Az oldatot ezután bepároljuk, majd a visszamaradt olajhoz kis mennyiségben Dowex 1X2 márkanevű, OH~ formájú gyantát adunk, ezután pedig egy csepp tömény nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk a bázikus kémhatás biztosítása céljából. Az így kapott keveréket ezután ugyanebből a gyantából álló oszlopra öntjük, majd vízzel eluálást végzünk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, amikor 70 mg (0,24 mmól) menynyiségben a cim szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk. Ezt azután feloldjuk 2 ml etanolban, majd a kapott oldathoz hozzáadjuk 56 mg (0,49 mmól) maleinsav 3 ml etanollal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet ezután nitrogéngáz-áramban addig koncentráljuk, míg csapadékkiválást észlelünk. A csapadékot centrifugálással elkülönítjük, majd 3—3 ml dietil-éterrel kétszer mossuk. így 81 mg (0,20 mmól) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. További termékmennyiség van a felülúszó folyadékfázisban. Elemzési eredmények a C13H20N6O2XC4H4O4 képlet alapján: számított: C% =50,00 H%=5,92 N% =20,58; talált: C%=49,94 H%=5,92 N%=20,55. 82. Példa 6- ( 1 - (4- BOC ) -piperazinll ) -2-klór-9- ( etoxi-metíl)-purin Az 50. példa szerinti termékből 847 mg (2,5 mmól) 25 ml, molekulaszűrővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 105 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (2,62 mmól nátrium-hidridet tartalmaz). Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 20 percen át keverjük, amikorra a hidrogéngáz fejlődése alábbhagy. Ekkor 0,255 ml (2,75 mmól) klór-metil-etil-étert adagolunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk. Az ekkor elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a reakció befejeződött. A reakcióelegyet ezután nitrogéngáz-áramban 65°C-on koncentráljuk, nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó kilépő szárító csövet használva. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, majd a viszszamaradt olajat megosztjuk metilén-klorid és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött 41 szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott viszkózus olajat „silica gel 60“ márkanevű anyagból 150 ml-t tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, az oszlop töltéséhez etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használva. Ezután gradiens-eluálást végzünk etil-acetát és hexán 1:4 és 1:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. így 620 mg (1,56 mmól, 62,5%) mennyiségben a 102—104°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C,7H25N603C1 képlet alapján: számítót? C%=51,45 H%=6,35 N%=21,18; talált: C%=51,28 H%=6,42 N%=20,86. 83. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-9-(etoxi-metíl)-2-metoxi-purin A 82. példa szerinti termékből 300 mg-ot (0,75 mmól) hozzáadunk 0,69 ml 4,37 mólos, metanollal készült nátrium-metilát-oldat 6 ml metanollal készült hígításához, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 42 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd ecetsavval óvatosan semlegesítjük. Ezután szárazra pároljuk, majd a maradékot metilén-klorid és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Ezt a maradékot ezután „silica gel 60“ márkanevű anyagból 50 ml-t tartalmazó oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 3:7 térfogatarányú elegyét használva. Ekkor a cím szerinti vegyületet kapjuk 259 mg (0,66 mmól, 88%) menynyiségben, amely a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatának tanúsága szerint tiszta, viszkózus olaj. Tömegspektrumában (FAB) az M+ +H-nek megfelelő érték 393 m/e. 84. Példa 9- ( Etoxi-metil ) -2-metoxi-6-( 1 -piperazinil ) --purin-maelát A 83. példa szerinti termékből 170 mg (0,43 mmól) 3 ml trifluor-ecetsavval készült oldatát szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó folyadékhoz kis mennyiségben Dowex 1X2 márkanevű, OH~ formájú gyanta vizes szuszpenzióját adjuk, és az így kapott szuszpenziót ugyanebből a gyantából készült oszlop tetejére felvisszük. Ezután vízzel eluálást végzünk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. így 37 mg (0,13 mmól, 29%) mennyiségben a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk. Ezt azután feloldjuk 29,9 mg (0,26 mmól) maleinsavat tartalmazó 7 ml etanolban, majd az így kapott oldatot nitrogéngáz-áramban bepároljuk. A visszamaradó olajat dietil-éterben eldörzsöljük, amikor gyantás csapadékot kapunk, 42 23 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
