199143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás puringyűrűt, vagy azzal analóg gyűrűrendszert (heteropurint) tartalmazó vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199143 klorid elegyét keverés közben 30 percig viszszafolyató hűtő alatt forraljuk, és utána bepároljuk. A maradékot jeges vízzel elbontjuk, és nátrium-hidroxiddaí való kezelés után diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol ammóniával telített elegyét alkalmazzuk (95:5 térfogatarányban). A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluálószert lepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályositjuk, a terméket szűrjük, és szárítjuk. így 37 rész (61%) hozammal kapjuk a cim szerinti terméket, olvadáspontja: 157,3°C. 8. példa l,4-Dihidro-l-etil-5(5H)-tetrazolon (46. számú közbenső termék) előállítása 14,2 rész etil-izocianát, 29,2 rész nátrium-azid és 135 rész száraz tetrahidrofurán elegyéhez keverés közben 39 rész alumínium-klorid 225 rész száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk, s utána a keverést éjszakán át visszafolyató hűtő alatt való forralás közben folytatjuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és 6 n sósavoldattal megsavanyítjuk. Szárazra-párlás után a terméket acetonnal négyszer extraháljuk. Az egyesített kivonatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot éjszakán át szárítva 18 rész (65%) hozammal jutunk a cím szerinti termékhez. l-(2-Bróm-etil)-l,4-dihidro-4-etil-5(5H)-tetrazolon (47. számú közbenső termék) előállítása 109 rész 1,2-dibróm-etán és 21,2 rész nátrium-karbonát 5 rész vízzel és 18 rész dimetil-formamiddal készült keverékéhez keverés közben 22,5 rész 1,4-dihidro-1 -etil-5 (5H)-tetrazolon 5 rész vízzel és 27 rész dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük körülbelül 40°C hőmérsékleten. Az. adagolás befejezése után a keverést éjszakán át 40°C hőmérsékleten folytatjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, és desztilláljuk. Így 9,8 rész (22%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, forráspontja: 110°C/13Pa 9. példa 6-(2-KIór-eti!)-7-metil-5H-tiazoio [3,2-a] - pirimidin-5-on (48. számú közbenső termék) előállítása 50 rész 2-amino-tiazol, 76 rész 3-acetil-4,5-dihidro-2(3H)-furanon, 1,2 rész tömény sósav és 270 rész toluol keverékét vízelválasztó feltéttel 2 órán át keverés közben viszszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és 20—30°C hőmérsékleten 340 rész foszfor-oxikloridot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet lassan 100—110°C hőmérsékleten melegítjük keverés közben, és a keveréket ezen a hőmérsékleten 2 órán át folytatjuk, majd lehűtjük, bepároljuk, és a maradékot tört jég és ammónium-hidroxid keverékébe öntjük. A terméket kloroformmal extraháljuk, a kivonatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 21 kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat öszszegyűjtjük, és az eluálószert lepároljuk. A lepárlási maradékot izopropanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 36 rész hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. B) A végtermékek előállítása 10. példa 8- [ ( 1 -Benzil-4-piperidil) metil] -9~[ (4-fluor-fenil) metil] -6-klór-9H-purin (1. számú végtermék) előállítása 20,65 rész i-benzil-4-piperidil-ecetsav hidroklorid, 19,5 rész 4,5-diamino-N4-[ (4-fluor-fenil)metil] -6-klór-pirimidin és 510 rész foszfor-oxiklorid keverékét 13 órán át visszafolyató hűtő alatt keverés közben forraljuk, utána bepároljuk, és a bepárlási maradékot jeges vízbe öntjük. A keveréket nátronlúggal kezeljük, és a terméket 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélből készült oszlopon kro.matografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol ammóniával telített, 97:3 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Az első frakciót felfogjuk, az eluálószert bepároljuk, s így 23,6 rész hozammal olajszerű lepárlási maradék alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket: 2. számú végtermék: 8- [ ( 1 -benzil-4-piperidil) metil] -7- f (4-f 1 uor-fenil)metil] - -6-klór-7H-purin; és 3. számú végtermék: 8- [ ( 1-benzil-4-piperidil) metil] -9- [ (4-fluor.-fenil) metil] - -6-metil 9H-purin, olajszerű termék 11. példa 8-[ ( 1 -Benzil-4-piperídil) metil] -9- [ (4-fluor-fenil)metil] -9H-purin (4. számú végtermék) előállítása 36 rész N- [4-{[ (4-fluor-fenil)-metil] amino]-5-pirimidinil] -l-benzil-4-piperidil-ecetsav-amid és 935 rész foszfor-oxiklorid elegyét keverés közben 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot jeges vízzel elbontjuk, nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, és a terméket 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 97:3 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluálószert lepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel keverjük, az így kapott terméket kiszűrjük, és acetonitrilből átkristályosítjuk. Az így kapott terméket szűrjük, szárítjuk, így 10,6 rész (30,4%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja: 136,4°C. 12. példa 8- [ ( 1 -Benzil-4-piperidil)oxi] -9- [ (4-fluor-fenil) metil]-9H-purin (5. számú végtermék) előállítása 12,6 rész l-benzil-4-piperidinol, 3,2 rész 50%-os nátrium-hidrid diszperzió és 200 rész 22 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
