199143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás puringyűrűt, vagy azzal analóg gyűrűrendszert (heteropurint) tartalmazó vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199143 10. számú közbenső termék: 4,5-diamino-6- -klór-N - [ (2,4-dimetil-fenil )-metil] pirimidin. 2. példa N- (4-Amino-5-pirimidinil)-4-fluor-benzamid (11. számú közbenső termék) előállítása 20,2 rész 4,5-diamino-pirimidin, 40 rész piridin és 144 rész dimetil-formamid keverékéhez keverés közben 36 rész dimetil-formamidban oldott 24,2 rész 4-fluor-benzoil-kloridot csepegtetünk 10°C hőmérsékleten, s utána az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 600 rész vizet adunk hozzá. A csapadékot szűrjük, és szárítjuk, így 30 rész (70%) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez. 4.5- Diamino-N5- [ (4-fluor-fenil)metil] - pirimidin (12. számú közbenső termék) előállítása 30 rész N-(4-amino-5-pirimidinil)-4-fluor-benzamid és 360 rész tetrahidrofurán elegyéhez keverés közben 9,86 rész lítium-(tét - rahidro-aluminát)-ot adagolunk nitrogénatmoszférában. Ezután az elegyet 6 órán át keverjük, majd ismét 10 rész lítium-(tetrahidro-aluminát) -ot adagolunk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk. Ekkor a reakcióelegyet vízzel elbontjuk, a rétegeket elkülönítjük, és a vizes fázist extraháljuk. Az egyesített szeves réteget megszárítjuk, és szűrés után bepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk, és szűrés után megszárítjuk. így 18 rész (63,5%) hozammal kapjuk a cím szerinti terméket. Ugyanilyen módon eljárva, a megfelelő kiinduló vegyületek ekvivalens mennyiségeinek alkalmazásával állítottuk elő az alábbi vegyül eteket: 13. számú közbenső termék: N-(4-amino-6--hidroxi-5-pirimidinil)-4-fluor-benzamid; és 14. számú közbenső termék: 6-amino-5- [ [(4--fluor-fenil)metil] amino] -4-hidroxi-pirimidin. 3. példa 4.5- Diamino-N4- (2-piridil-met il) pirimidin (15. számú közbenső termék) előállítása 62,6 rész 4,5-diamino-6-klór-N4-(2-piridil-metil)-pirimidin, 3 rész 4%-os metanolos tiofén-oldat, 20 rész kalcium-oxid és 400 rész metanol elegyét 5 rész 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében normál nyomáson, 50°C hőmérsékleten hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén elnyelése után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. Lepárlási maradékként 63,5 rész (100%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket: 16. számú közbenső termék: 4,5-diamino-N4-- [ (4-fluor-fenil) -metil] pirimidin; 17. számú közbenső termék: 4,5-diamino-N4-- (2-furil-metil)pirimidin, olvadáspontja: 116,4°C; 17 18. számú közbenső termék: 4,5-diamino-N4--(2-tienil-metil) pirimidin; 19. számú közbenső termék: 4,5-diamino-N4-- [ (5-metii-2-furil) -metil] pirimidin; 21. számú közbenső termék: 4,5-diamino-N4-[ (4-metoxi-fenil) -metil] pirimidin; 22. számú közbenső termék: 4,5-diamino-N4-(4-tia zol il-met il )-pirim id in; és 23. számú közbenső termék: 4,5-diamino-N4-- [ (2,4-dimetiI-fenil) metil] pirimidin 4. példa 9- [ (4-Fluor-fenil)metil] -8-merkapto-9H-purin (24. számú közbenső termék) előállítása 8,72 rész 4,5-diamino-N44-[(4-fluor-fenil)metil] pirimidin, 63 rész szén-diszulfid és 45 rész dimetil-formamid elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és vízbe öntjük. A csapadékot szűrve és szárítva 10,1 rész (78,9%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. 9- [ (Fluor-fenil) met il] -8- (met il-t io) -9H-purin (25. számú közbenső termék) előállítása 4,6 rész kálium-hidroxid 200 rész vízzel készült oldatához előbb 1,7 rész metil-jodidot, majd 3,8 rész 9- [ (4-fluor-fenil) metil] -8- -merkapto-9H-purint adagolunk, s utána az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tovább keverjük. A csapadékot szűrjük, és szárítjuk. így 3,45 rész (73,9%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja: 167,1°C. 5. példa 4 - (Benzil-amino)-3-metil-l -piperidin-karbonsav-metil-észter (26. számú közbenső termék) előállítása 26 rész 3-metil-4-oxo-l-piperidin-karbonsav-metil-észter, 16,5 rész benzil-amin, 2 rész 4%-os etanolos tiofén-oldat és 200 rész metanol elegyét atmoszféranyomáson, szobahőmérsékleten 3 rész 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén elnyelése után a katalizátort szűrjük, és a szürletet szárazra pároljuk. így lepárlási maradékként 40,2 rész hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. 4-Amino-3-metil-l-piperidin-karbonsav-metil-észter (27. számú közbenső termék) előállítása 40 rész 4-(benzil-amino)-3-metil-l-piperidin-karbonsav-metil-észter és 160 rész metanol oldatát atmoszféranyomáson, szobahőmérsékleten 2 rész 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén elnyelése után a katalizátort szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 13 Pa nyomáson, 80°C hőmérsékleten desztilláljuk, és az igy kapott terméket 215°C hőmérsékleten 69 MPa nyomáson gázkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. így 8,6 rész hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
