199141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[pirimidin-2-il-(amino-alkil)]-piperidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199141 A fenti 3.1. példa szerint kapott vegyületet (26 g, 59 mmol) metanolban (250 ml) szuszpendáljuk és cseppenként metanolos hidrazinoldatot (250 ml, 1,4 mol/liter) adunk hozzá, majd az elegyet környezeti hőmérsékleten 8 órán át keverjük. Szárazra pároljuk (3X X250 ml metanol hozzáadásával és ezzel együtt bepárolva), majd a kapott keveréket metilén-kloridban oldjuk, szűrjük, az anyalugot 2n vizes nátronlúgoldattal, majd konyhasóoldattal, mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és a terméket pentánból kristályosítjuk. Olvadáspont 102°C (bázis). 3.3. 4- (5H-dibenzo [a,dj cikloheptén-5-ili-dén)-l -[2-{N-(pirimidin-2-il)-amino}-etil] -piperidin. Metil-izobutil-keton (10 ml), a 3.2. példa szerint előállított vegyület (1,3 g, 4 mmoí) és 2-klór-pirimidin, 0,5 g, 4 mmol) keverékét visszafolyatásig forraljuk, majd 10 perc múlva nátrium-hidrogén-karbonátot (0,4 g, 5 mmol) adunk hozzá. A vísszafolyatást 20 órán át folytatjuk. Leszűrjük, az oldószert lepároljuk, és a visszamaradt olajat szilikagélen (Si02 40, Merck, eluens: metilén-klorid/metanol 9:1) kromatografáljuk. Bepárlás után nyers bázist kapunk; a belőle előállított maleátot etil-acetátból átkristályosítjuk. Olvadáspont 198°C. 4. példa 4-(5H-dibenzo [a,d] cikloheptén-5-Hidén)-1- [2-{N-metil-N-(pirimidin-2-il)-amino}-etil] - -piperidin és maleátja 4.1. 4- (5H-dibenzo [a,d] cikloheptén-5-ilidén) -1 - [2- (N-metil-amino) -etil] -piperidin. Norciproheptadin (6,8 g, 25 mmol) és 2- - [ (N-metil-N-trifenil-metil)-amino] -etil-jodid (10,16 g, 25 mmol) keverékét 50 ml MiBC-ben visszafolyatásig forraljuk. Ezután kálium-karbonátot (6,8 g, 50 mmol) adunk hozzá egy adagban és a Keveréket argonatmoszféra alatt 10 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után a keveréket leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott olajat oxálsavat (3 g, 33 mmol) tartalmazó metanolban oldjuk. Szárazra pároljuk, vizes ecetsavoldatban (100 ml, 90%) oldjuk, 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, térfogatának felére bepároljuk és hűtőszekrénybe állni hagyjuk. A kikristályosodott oxalátot leszűrjük és megszárítjuk. Olvadáspont 205°C (bomlás). 4.2. 4-(5H-dibenzo[a,d] cikloheptén-5-ilidén)-l - [2-{N-metil-N-pirimidin-2-il)-amino]-etil]-piperidin és maleátja. A fenti 4.1. példa szerint kapott vegyület (2,1 g, 6 mmol) és 2-klór-pirimidin (0,8 g, 7 mmol) keverékét 10 ml MiBC-ben visszafolyatásig melegítjük. 10 perces visszafolyatás után nátrium-hidrogén-karbonátot (1 g, 1,2 mmol) adunk hozzá és a vísszafolyatást 4 órán át folytatjuk. Leszűrjük, szárazra pároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk, vízzel, NaCl oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat^ izopropanolban oldjuk, majd 4 5 0,7 g maleinsavat adunk hozzá 10 ml metanolban oldva. A keverék 1/3 részét lepároljuk és 8 órán át állni hagyjuk. A kikristályosodott terméket leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és 40°C-on csökkentett nyomáson szárítjuk. A kapott maleát olvadáspontja 179°C. 5. példa 4-(5H-dibenzo [a,d] cikloheptén-5-iIidén)-l~ - [3-{N-metH- N- ( pirimidin-2-il )-aminoj-propil ]-piperidin 5.1. 4- (5H-dibenzo [a,d] cikloheptén-5-ili'dén) -1 - [3- ( 1,3-dioxo-izoindolin-2-il) -propil] - -piperidin. Norciproheptadinből és 2-(3-bróm-propil)-1,3-dioxo-izoindolból kiindulva és a 3.1. példában leírt eljárást alkalmazva állítjuk elő e vegyületet. Olvadáspont 266°C (hidroklorid). 5.2. 4- (5H-dibenzo [a,d] cikloheptén-5-ilidén) -1- (3-amino-propil) -piperidin. E vegyületet a fenti 5.1. példában előállított vegyületből kiindulva állítjuk elő a 3.2. példa vegyületének szintéziséhez használt eljárás segítségével. Olvadáspont 95°C (bázis). 5.3. 4- (5H-dibenzo [a,d] cikloheptén-5-ilidén)-l - [3- (N-trifluor-acetil-amino)-propil] - -piperidin. Az 5.2. példa szerint előállított vegyületet (10 g, 0,03 mól) 0,1 ml tömény kénsavat tartalmazó és 0°C-ra lehűtött 50 ml kloroformban oldjuk és fecskendő segítségével cseppenként trifluor-ecetsavanhidridet (0,5 ml, 0,032 mól) adunk hozzá. A hozzáadás befejezése után a keveréket 0°C-on 10 percig keverjük, majd 250 ml vizet, és kis részletekben nátrium-hidrogén-karbonátot (20 g, 0,24 mól) adunk hozzá, a szerves fázist dekantáljuk és az utóbbit NaCl oldattal mossuk, majd szárítjuk. Szárazra pároljuk és a kapott olajat n-butil-éterből kristályosítjuk. Olvadáspont 106°C. 5.4. 4- (5H-dibenzo [a,d] cikloheptén-5-ilidén) -1- [3-(N-metil-amino)-propil] -piperidin A fenti 5.3. példa szerint előállított terméket (11 g, 0,026 mól) 200 ml metanolban oldjuk, sósavas étert adunk hozzá, majd szárazra pároljuk. A kapott hidrokloridhoz acetont adunk, visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, majd cseppenként acétonban oldott metil-jodidot (6 g, 0,042 mól 50 ml-ben) adunk hozzá. 20 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd óvatosan poralakú kálilugot (3,5 g, 0,062 mól) hozzáadva még 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml vízben oldjuk, 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, lehűlni hagyjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridot lepároljuk és a maradékot szilikagélen (Si02 40, Merck; eluens: metanul/tömény NH4OH 90:10) kromatografáljuW. Az oldószerek lepárlása után az olajat metilén-kloridban oldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A várt terméket a kapott formában használjuk a következő műveletben. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
