199138. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-dibenzo /a,d/ cikloheptének aza-származékai és az új származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199138 oldószerben, így tetrahidrofuránban, dietil-éterben stb. végezhető. Az (V) általános képletű amidot (VI) általános képletíí ciano-vegyöletté alkalmas dehidratálószerrel, így foszfor-oxi-kloriddal, tionil-kloriddal, foszfor-pentoxiddal, toluol-szulfokloriddal piridinben, oxalil-kloriddal piridinben stb. alakíthatjuk. Ezt a reakciót közömbös társoldószer, például xilol jelenlétében vagy távollétében végezhetjük. A dehidratálószerből, például foszfor-oxi-kloridból ekvivalens, vagy nagyobb mennyiségeket, kb. 2 és kb. 15 ekvivalens közötti menynyiséget alkalmazunk. Sokféle hőmérséklet és idő megfelelhet a reakció végzéséhez, de általában melegítéssel gyorsítjuk, előnyösen forrás körüli hőmérsékleten dolgozunk. A (VI) általános képletü vegyületeket (VII) általános képletű Grignard vegyületekkel reagáltatjuk, amelyeket a megfelelő l-(N-védett)-4-halogén-piperidinből állítunk elő. Bármely N-védőcsoport megfelel, amelyet az irodalomban a piperidinil-nitrogén megvédésére a (VI) általános képletű Grignard reagens képződése során alkalmaznak. Az R5’-vel jelölt védőcsoport bármely olyan csoport lehet, amely nem zavarja nemkívánatos mellékreakciókkal a megfelelő 4-halogén-piperidinből a (VII) általános képletű Grignard reagens képződését. Megfelelő védőcsoport például az alkilcsoport (például metilcsoport), arilcsoport (például fenil- vagy helyettesített fenilcsoport), alkoxi-alkil-csoport (például metoxi-metilcsoport) benzil-oxi-alkil-csoport (például benzil-oxi-metil-csoport), helyettesített benzil-oxi-alkil-csoport [például di/p-metoxi-fenil/-metil-csoport], trifenil-metil-csoport, tetrahidropiranilcsoport, difenil-piranil-csoport, difenil-foszfinil-csoport, benzolszulfenilcsoport stb. Az N-védőcsoportot később hagyományos módon eltávolíthatjuk. A (VI) és (VII) általános képletű vegyüietet általában közömbös oldószerben, így éterben, toluolban vagy tetrahidrofuránban reagáltatjuk. A reakciót a Grignard reakció esetében általában alkalmazott körülmények között, például kb. 0°C és kb. 75°C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. A kapott közbenső terméket például vizes savval, így vizes sósavval hidrolizáljuk, és így a (II) általános képletű ketont kapjuk. A találmány szerinti eljárást, azaz a (II) általános képletű vegyület intramolekuláris kondenzációját a (II) általános képletű vegyület — 12-es vagy annál kisebb, —13-as vagy —14-es Hammett savasságú szupersavval való kezelésével végezzük. A savasság ezen mértékét Hammett, Louis P. és Deyrup Alden J. (Journal of the American Chemical Society, 54, /1932/ 2741. oldal) határozta meg. Erre a célra alkalmas szupersavak például a hidrogén-fluorid/bór-trifluorid rendszer, a trifluor-metánszulfonsav, a trifluor-metánszulfonsav/bór-trifluorid rend3 szer, a fluor-szulfonsav, stb. A reakciót megfelelő közömbös társoldószer, például diklór-metán jelenlétében vagy távollétében is végrehajthatjuk. A hőmérséklet és az idő az alkalmazott savtól függően változik. Például hidrogén-fluorid/bór-trifluorid szupersavrendszer esetén a hőmérsékletet szabályozni kell, hogy a mellékreakciókat, így például a hidrogén-fluoridnak a gyűrű kettőskötésére való addícióját a minimumra csökkentjük. Ezért a hőmérséklet általában kb. +5°C és —50°C, előnyösen kb. —30°C és —35°C között változik. Trifluor-metánszulfonsav szupersavval a reakciót melegítés közben, például 25°C és 150°C között végezhetjük, és alacsonyabb hőmérsékleten is, de akkor a reakció végbemenetele hosszabb időt vesz igénybe. A szupersavat általában feleslegben, előnyösen kb. 1,5 és kb. 30 ekvivalens közötti mennyiségben alkalmazzuk. Például a hidrogén-fluorid/bór-trifluorid szupersavrendszert olyan mennyiségben adjuk az elegyhez, hogy a hidrogén-fluorid és a (II) általános képletű vegyület térfogat/tömeg aránya kb. 30 és kb. 1,5, előnyösebben 2,5 és 1,5 közötti legyen. Ilyen rendszerben a bór-trifluorid és (II) általános képletű vegyület tömeg/ /tömeg aránya előnyösen kb. 15. és kb. 0,75, előnyösebben kb. 1 és 0,75 közötti. Az R5-veI jelölt N-védőcsoportot hidrogénatommá vagy -COOR7 általános képletű csoporttá alakíthatjuk a gyűrűzárás előtt vagy után, bármely hagyományos módszerrel. Például egy R5’ metoxi-metil-csoportot bór-trifluorid-éteráttal való kezeléssel vagy ecetsavanhidriddel és lítium-bromiddal alakíthatunk hidrogénatommá, míg az R5’ benzil-oxi-metil-csoportot katalitikus hidrogénezést követő bázisos hidrolízissel cserélhetjük hidrogénatomra. Egy olyan kapott vegyületet, amelyben R5 hidrogénatom, egy ZCOOR7 általános képletü vegyülettel — a képletben Z klór-, bróm- vagy jódatom — alakíthatunk R5 helyén -COOR7 általános képletű csoportot tartalmazó vegyületté. Továbbá, ha az R5 alkilcsoport, az ilyen vegyületet a ZCOOR7 általános képletű vegyülettel reagáltatva közvetlenül olyan vegyületté alakíthatjuk, amelyben R5—COOR7 általános képletü csoport. Az utóbbi két eljárásra a 4 282 233 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban találunk példákat. Ettől eltérő módon, az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R5 hidrogénatom, az R5 helyén alkil-, előnyösen metilcsoportot tartalmazó vegyületek dezalkilezésével, például bróm-ciánnal reagáltatva és az N-ciano-vegyületet például vizes savval hidrolizálva állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savakkal, így sósavval, metánszulfonsavval, kénsavval, ecetsavval, maleinsavval, fumársavval, foszforsavval és hasonlókkal sókat képeznek. A só-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 05
