199138. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-dibenzo /a,d/ cikloheptének aza-származékai és az új származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

199138

oldatot szűrjük. A szűrletet bepárolva szilárd sárga anyagot kapunk, amely 124—126°C- on olvad. Kitermelés: 41,7 g (99%).

XI. példa

ll-(l-terc-butoxi-karboniI-4-piperidilidén)-6,1 l-dihidro-5H-benzo [5,6] cÍklohepta[l,2-b] - piridin

13,8 g (0,050 mól) 6,11 -dihídro-11 - (4-piperidilidén)-5H-benzo[5,6] ciklohepta [1,2-b] - piridinnek és 12 g (0,07 mól) terc-butil-karbonátnak vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 18 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd dietil-éterrel és végül kloroformmal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és szárazra bepároljuk. A száraz maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd izopropiléterből átkristályosítjuk. 8,3 g (44,1%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 144—145°C-on olvad.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben

R1, R2, R3 és R4 azonos vagy különböző, és egymástól függetlenül hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm-, jódatom vagy trifluor-metil-csoport, de legalább kettő hidrogénatom,

R5 1—4 szénatomos alkilcsoport, hidrogénatom vagy -COOR7 általános képletű csoport, amelyben

R7 1—5 szénatomos alkilcsoport — és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására egy (II) általános képletű vegyület — amelyben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, és R5’ jelentése R5 jelentésével azonos vagy n-védőcsoportot jelent — intramolekuláris kondenzálásával.majd szükséges vagy kívánt esetben

(i) bármilyen R5’-vel jelzett N-védőcsoport eltávolításával;

(ii) valamely, R5 helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy -COOR7 általános képletű csoportot tartalmazó vegyületet R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületté alakításával;

(iii) valamely, R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyület R5 helyén -COOR7 általános képletű csoportot tartalmazó vegyületté alakításával;

(iv) valamely, R5 helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyület R5 helyén -COOR7 általános képletű csoportot tartalmazó vegyületté alakításával, vagy valamely,

19

20

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

bármely fenti módon kapott (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakításával vagy a szabad bázisnak sójából való felszabadításával, azzal jellemezve, hogy az intramolekuláris kondenzációt a (II) általános képletű vegyület —12 vagy kisebb Hammett savasságú savval való kezelésével hajtjuk végre.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy —13 vagy —14 Hammett savasságú savat alkalmazunk.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savként hidrogén-fluorid/bór-trifluorid elegyet, trifluor-metánszulfonsavat, metánszulfonsav/bór-trifluorid elegyet vagy fluorkénsavat használunk.

4. Eljárás a (XIII) általános képletű vegyület — a képletben

R2 fluoratom —

és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (XV) általános képletű vegyületet — amelyben R2 jelentése a fenti és R hidrogénatom vagy N-védőcsoport — intramolekulárisart kondenzálunk, vagy

b) egy (XVI) általános képletű vegyület — amelyben R2 és R jelentése a fenti — dehidratálásával a triciklusos molekularész 11- -helyzete és a piperidinilcsoport között kettős kötést alakítunk ki, majd adott esetben jelenlévő R N-védőcsoportot eltávolítjuk és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.

5. A 4. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy az intramolekuláris kondenzációt savval végezzük.

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savként —12 vagy kisebb Hammett savasságú szupersavat használunk.

7. Az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az R N-védőcsoportként 1—4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot alkalmazunk.

8. Eljárás hatóanyagként (XIII) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját — a képletben R2 jelentése a 4. igénypontban megadott — tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerészetben szokásos vivő-, hordozó- és egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

4 lap rajz képletekkel

11