199132. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-oxazolidin-2-on származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

199132

-1-ol-dihidro-kloridot, 12 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 28 ml dietil-étert adunk. A reakcióelegyet addig kevertetjük, amíg tiszta oldatot kapunk, majd jég- 2 * * 5 * * * * gél lehűtjük. A kapott oldathoz egy óra alatt 4 ml 20 tömeg% triklór-metil-klórszénsav-észtert (TCF) tartalmazó toluolos oldatot csepegtetünk. A TCF beadagolása után a reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten 10 kevertetjük. A szerves fázist elválasztjuk, majd egyszer sóoldattal mossuk, ezután vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A kapott nyersterméket 7 g szilikagéllel töltött oszlopon 15 kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluálószerként kloroform-metanol (20:1) oldószerelegyet használva. 613 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga kristályok formájában. Hozam: 93%. Infravörös-spektrum 20 (KBr pasztillában felvéve): cm-1 2930, 2860, 2760, 1730, 1605, 1440, 1415,

1125, 1030, 755, 695 NMR-spektrum (CDCl3-ban):

0,68 (3H, d, J=7Hz, CHCü3), 25

0,89 (3H, d, J=7Hz, CHCH3),

1,20—2,01 (9H, m, CH(CH3)2

13

rCH

CH2CH2h

Ü2

\

_CH

/

CH2),

i*2

30

suk. 491 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. Hozam: 85%. Olvadáspontja: 142—144°C (bomlik). Infravörös spektrum (KBr pasztillában felvéve): cm-1

3440, 2940, 2880, 1740, 1700, 1640, 1560, 1420, 1250, 1200, 980, 750, 700. NMR-spektrum (CDC13:CD30D) = (6:1) 6: 0,65 (3H, d, J=7Hz, CHCH3),

0,86 (3H, d, J=7Hz, CHCH3),

1,35—2,35 (9H, m, CÜ(CH3)2

14

|-CH2^

CH2CH2N CHj),

I /

lch2

2,70—3,88 (8H, m, CH2CH2CH2N

r-N

),

H

r\

4,04 (1H, dd,J=8Hz, 2Hz, O N),

o

5,75 (1H, d, J=8Hz, CH-O),

6,78 (2H, s, -CH=CH-),

7,16—7,44 (5H, m, aromás protonok)

/

2,12—2,52 (6H, m, CH2N

ch2

CH

U2

r\

2,92—3,30 (1H, m, O JMCH),

Y

H

3,54-4,00 (2H, m, O . NCH),

Y

5,60 (1H, d, J=8Hz, CK-O),

7,16—7,48 (5H, m, aromás protonok).

(2) (4RS.5SR) -4- ( 1 -metil-etil) -5-fenil-3-- (3-piperidino-propil) - l,3-oxazolidin-2-on-fumarát

430 mg (1,30 mmól) (1) lépésben előállított vegyületet 4 ml etanolban feloldunk,

majd az oldathoz 5 ml forró etanolban oldott 151 mg (1,30 mmól) fumársavat adagolunk. Az oldatot vákuum alkalmazásával bepároljuk, a maradékot acetonban feloldjuk és egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután az elegyet jéggel lehűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, majd háromszor acetonnal mos-8

35 2. példa

( 1 ) (1 RS.2SR)-2-(N-etoxi-karbonil-N- (3- -piperidino-propil ) -amino) -4-metil-1 -fenil-pentán-l-ol

637 mg (2,00 mmól) (1RS, 2SR)-4-me- 40 til-l-fenil-2- (3-piperidino-propil-amino) -pentán-l-ol-t 6 ml kloroformban feloldunk és az oldatot jégfürdővel lehűtjük. Az oldathoz állandó kevertetés közben másfél óra alatt 543 mg (5,0 mmól) klórhangyasav- 45 -etil-észtert tartalmazó 4 ml kloroformos oldatot csepegtetünk hozzá, mialatt a hőmérsékletet 15°C alatt tartjuk. Miután a kloroformos oldat felét beadagoltuk, a másik felével egyidejűleg 8 ml vizes nátrium-hidr- 50 oxid-oldatot (200 mg 5,0 mmól) is beadagolunk. A kapott reakcióelegyet 5°C hőmérsékleten egy órán át kevertetjük, majd a kloroformos fázist elválasztjuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szá- 55 rítjuk, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 781 mg cím szerinti vegyületet kapunk, viszkózus halványsárga olaj formájában. Hozam: 100%.

Infravörös spektrum (KBr pasztillában felen véve): cm-1

3440, 2940, 2870, 2800, 1680, 1465, 1450, 1420, 1310, 1250, 1230, 1100, 750, 700 NMR-spektrum (CDC13) Ô:

0,67 (3H, d, J=6Hz, CHCH3),

0,80 (3H, d, J=6Hz, CHCH3),

65 0,96-2,72 (18H, m, CH2-CH(CH3)2