199132. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-oxazolidin-2-on származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199132 8 45. vegyület: (4RS,5RS)-4-hexil-3-[3-(perhid-roazepin-l-il)-propil] -5-feniI-1,3 -oxazolidin-2-on 46. vegyület: (4RS,5SR)-4-hexil-3-[3-(perhidroazepin-1-il) -propil] -5-fenil-1,3- -oxazolidin-2-on 47. vegyület: (4R,5R) -4-hexil-5-fenil-3- (3-piperidino-propil )-l,3-oxazolidin-2-on 48. vegyület: (4R,5$) -4-hexil-5-fenil-3- (3-piperidino-propil ) -1,3-oxazolidin-2-on 49. vegyület: (4S,5S) -4-hexil-5-fen il-3- (3-piperidino-propil) -1,3-oxazolidin-2-on 50. vegyület: (4S,5R)-4-hexil-5-fenil-3- (3-piperidino-propil ) -1,3-oxazolidin-2-on 51. vegyület: (4RS.5RS) -4-heptil-5-fenil-3- (3--piperidino-propil)-l,3-oxazolidin-2-on 52. vegyület: (4RS.5SR) -4-heptil-5-fenil-3- (3--piperidino-propil)-l,3-oxazolidin-2-on 53. vegyület: (4RS,5RS)-5-fenil-3- (3-piperidino-propil)-4-oktil-l,3-oxazolidin-2-on 54. vegyület: (4RS,5SR)-5-fenil-3-(3-piperidino-propil)-4-oktil-l,3-oxazolidin-2-on 55. vegyület: (4RS,5RS)-4-(l-metil-butil)-5--fenil-3- (3-piperidino-propil) -1,3- -oxazolidin-2-on 56. vegyület: (4RS,5SR)-4-(I-metiI-butil)-5--fenil-3- (3-piperidino-propil) -1,3- -oxazolidin-2-on 57. vegyület: (4RS,5RS)-4-(4-metil-pentil)-5-fenil-3- (3-piperidino-propil) - -l,3-oxazolidin-2-on 58. vegyület: (4RS,5SR)-4-(4-metiI-pentil)-5-feni!-3- (3-piperidino-propil )-1,3-oxazolidin -2-on 59. vegyület: (4RS,5RS)-4-(l-metil-pentil)--5-fenil-3- (3-piperidino-propil )-1,3-oxazolidin-2-on 60. vegyület: (4RS,5RS)-4-(l-metil-pentil)-5-fenil-3- (3-piperidino-propil) - -l,3-oxazolidin-2-on 61. vegyület: (4RS,5RS)-4-(5-metil-hexil)-5--f enil-3- (3-piperidino-propil) -1,3- -oxazolidin-2-on 62. vegyület: (4RS,5SR)-4-(5-metil-hexil)-5--fenil-3- (3-piperidino-propil) -1,3* -oxazolidin-2-on 63. vegyület: (4RS,5RS)-4-(l-metil-hexil)-5--fenil-3- (3-piperidino-propil) -1,3* -oxazolidin-2-on 64. vegyület: (4RS,5SR)-4-(l-metil-hexiI)-5--fenil-3- (3-piperidino-propil) -1,3- -oxazolidin-2-on 65. vegyület: (4RS,5RS)-4-(6-metil-heptil)-5--f enil-3-(3-piperidino-propil) -1,3' -oxazolidin-2-on 66. vegyület: (4RS,5SR)-4-(6-metil-heptil)-5--fenil-3- (3-piperidino-propil ) -1,3- -oxazolidin-2-on 7 67. vegyület: (4RS.5RS) -4- ( 1-metil-heptil ) --5-fenil-3-(3-piperidino-propil)-1,3-oxazolidin-2-on 68. vegyület: (4RS,5SR)-4-(l-metil-heptil)-5-fenil-3- (3-piperidino-propil ) - -l,3-oxazolidin-2-on 69. vegyület: (4RS,5RS)-4-(l,l-dimetil-propil)-5-fenil-3-(3-piperi(lino-propil) -1,3-oxazolidin-2-on 70. vegyület: (4RS,5SR)-4-(l,l-dimetil-propil) -5-fenil-3- (3-piperidino-propil) -1,3-oxazolidin-2-on 71. vegyület: (4RS,5RS)-4-(l-etil-butil)-5-fenil-3- (3-piperidino-propil)-1,3- -oxazoIidin-2-on 72. vegyület: (4RS,5SR)-4-(l-etil-butil)-5-fe-nil-3- (3-piperidino-propil )-l ,3- -oxazolidin-2-on. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásosságát glutaminsav blokkoló-, neuraciális izom-lazító hatásvizsgálatokkal (merevség csökkentő hatás, és anaemiás decerebrált minták merevségét feloldó hatás) állapítottuk meg. Meghatároztuk a vegyületek toxikusságát is. Az összehasonlító vizsgálatokban a következő vegyületeket használjuk: 1. összehasonlító vegyület: toluperizon-hidroklorid 2. összehasnlító vegyület: (4RS.5SR) -4-metil-5-fenil-3- (2-piperidino-etil)-I,3-oxazolidin-2-on-hidroklorid 3. összehasonlító vegyület: (4RS.5RS) -4-metil-5-fenil-3- (2-piperidino-etil) -1,3-oxazolidin-2-on-hidroklorid 4. összehasonlító vegyület: (4RS,5SR)-4-metiI-5-fenil-3- (2-pírról idino-etil) -1,3-oxazolidin-2-on-hidroklorid 5. összehasonlító vegyület: (4RS.5RS) -4-metil-5-fenil-3- (2-pirrolidino-etil) -1,3-oxazolidin-2-on-hidroklorid. 1. Vizsgálat Anaemiás decerebrált merevségoldó hatásvizsgálat Egy anaemiás decerebrált rigiditás mintát készítünk Fukuda és társai által a Japán J. Pharmacol., 24, 810 (1974) irodalmi helyen ismertetett módszer szerint. Éteres érzéstelenítés mellett hímnemű Wistar patkányok (testsúly 270—350 g) nyakát, bemetszük. Miután a légcsövet és a közös nyaki verőér-artériákat feltártuk a légcsőbe, majd ezután a kétoldali közös nyaki verőér-artériákba kanült vezetünk be és a nyelőcsövet kétszeresen elkötjük és kivágjuk. Ezután a nyakszirtcsontot feltárjuk és ezen át á kétszeresen elkötött központilag megnagyobbítható bazális artériához egy köralaú lyukat nyitunk. Ahogy az érzéstelenítés múlik, az állatok mellső lábai bemerevednek. A merev állapotú állatok mellső lábainak (M. triceps brachii) izoreagálását elektromos izomvizsgálattal (EMG) mérjük. Az EMG jeleket 10 percenként összegyűjtve 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
