199132. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-oxazolidin-2-on származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199132 5. példa (4S,5R) -4- (2-metil-propil-5-feniI-3- (3-pi-peridino-propil)-l,3-oxazolidin-2-on-fumarát 1,0 g (2,56 mmól) (lR,2S)-4-metil-l-feniI-2-(3-piperidino-propiI-amino)-pentán-l-ol-dihidrokloridot vízben feloldunk, majd az oldatot 15t%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és ezután kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A kloroformos oldatot nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A 820 mg maradékot vákuumban szárítjuk, majd 0,9 ml dietil-karbonátban feloldjuk. A kapott oldatot 4 mg nátrium-metiláthoz adjuk, és a kapott reakcióelegyet 95°C hőmérsékleten, 30 percen át kevertetjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. A 820 mg maradékot 2,5 ml etanolban feloldjuk, majd az oldathoz 277 mg (2,38 mmól) fumársavat adunk. Az elegyet melegítéssel feloldjuk a fumársavban, majd a kapott oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, és kétszer 1,5 ml etanollal mossuk, majd szárítjuk. 825 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. Hozam: 70%. A kapott termék olvadáspontja és lR-spektruma azonos a 3. példa szerint előállított vegyület azonos jellemzőivel. 1. referencia példa 2- ( 1,3-dioxo-2-azaindán-2-il ) -4-met il -1 - -fenil-pentán-l-on 83,61 g (320 mmól) 2-l,3-dioxo-2-azaindán~ -2-il)-4-metil-pentánsav és 320 ml benzol elegyéhez 34,8 ml (480 mmól) szulfinil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük. Ezután az oldószert és a szulfinil-klorid feleslegét csökkentett nyomáson deszti 11 álássál eltávolítjuk, majd a maradékhoz 320 ml benzolt adunk. A benzolt eltávolítjuk, majd a maradékhoz ismételten 480 ml benzolt adunk. Az oldathoz ezután 106,7 g (800 mmól) vízmentes alumínium-kloridot adunk és szobahőmérsékleten 3 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 700 ml jeges vízbe öntjük. A vizes fázist 200 ml benzollal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és végül vizes sóoldattal mossuk. Az egyesítet szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanollal kezeljük. Az etanolos oldatból kristályok válnak ki. A kivált kristályokat 80 ml forró etanolban feloldjuk, majd az oldathoz 160 ml hexánt adunk. A 29 16 kivált kristályokat kiszűrjük, majd 240 ml etanol-hexán (1:2) eleggyel és ezután hexánnal mossuk. A kristályokat levegőn megszárítjuk. 74,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. Hozam: 73%. 2. referencia példa ( 1 RS,2SR) -2- ( 1,3-dioxo-2-azaindán-2-il) - -4-metil-í-fenil-pentán-l-ol és ( 1 RS.2RS)-2- -( l,3-dioxo-2-azaindán-2-il) -4-metiI-1 -fenil-pentán-l-ol 141,4 g (440 mmól) az 1. referenciapélda szerinti eljárással előállított vegyületet 660 ml kloroformban és 440 ml ecetsavban feloldunk és az oldathoz 3 óra alatt 177 g (2,82 mmól) nátrium-cianoborhidridet adagolunk, miközben az oldat hőmérsékletét 30°C alatt tartjuk. A reakcióelegyet az adagolás befejezése után még 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 1 1 kloroformmal és 1,4 1 vízzel egyesítjük. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer vízzel, egyszer vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer vizes- sóoldattal mossuk. Ezután a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. 142 g fehér kristályos anyagot kapunk. A kristályokat benzolban feloldjuk, és 2,8 kg szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Először 94,3 (1RS.2SR) izomer formát kapunk fehér kristályok formájában (hozam: 66%), majd 48,4 g (1RS.2RS) izomert fehér kristályok formájában (hozam: 34%). 3. referencia példa ( lRS,2RS)-2- (l,3-dioxo-2-azaindán-2-il)-4-metil-l-fenil-pentán-l-ol 72,3 g (225 mmól) 2-l,3-dioxo-2-azaindán-2-il)-4-metil-l-fenil-pentán-l-on és 1000 ml izopropanol szuszpenziójához 125 g (615 mmól) alumínium-izopropoxidot adunk. A reakcióelegyet 6,5 órán át visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk. Ezután az elegyből az izopropanolt vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékhoz 800 ml etil-acetátot adunk, majd ezt követően vizes nátrium-szulfát oldatot. A szerves fázist dekantáljuk és a maradékot kétszer 200 ml etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, majd szárítjuk és az oldószert vákuum desztillációval eltávolítjuk. A maradékot kétszer benzolból átkristályosítjuk. 29,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában. Hozam: 40%. 4. referencia példa ( 1 RS,2SR) -2-amino-4-metil - 1-fenil-pentán-l-ol 80,0 g (247 mmól) (lRS,2SR)-2-(l,3-Dioxo-2-azaindán-2-il )-4-met il-1 -fenil-pentán-1- -ol-t 50°C hőmérsékleten melegítés közben feloldunk 800 ml etanolban, majd az oldathoz 19,0 ml 85%-os hidrazin-hidrát és 200 ml 30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
