199132. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-oxazolidin-2-on származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
A találmány szerinti eljárással új (I) általános képletíí l,3-oxazolidin-2-on-származékokat és savaddíciós sóit állítjuk elő, a képletben R jelentése egyenes vagy elágazóláncú 3—8 szénatomos alkilcsoport, X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkil-, vagy 1—4 szénatomos alkoxiesoport, n értéke 4, 5, 6. A technika állásából ismeretes, hogy a glutaminsav a magasabbrendű állatok központi idegrendszerére és az alacsonyabbrendü állatok neuromuszkuláris csatlakozásaira ingerlő neurotranszmitterként (mediátorként) hat. A glutamátok neurotrnaszmitter szerepéről jelent meg például összegfoglaló ismertetés „Glutamate as a Neurotransmitter“ G.D. Chiara and G.L. Gessa által kiadva,. Raven Press, New York, 1981 és H.M. Gerschenfeld; Physiol. Rev., 53, 1 —119 (1973) irodalmi helyeken Oleny és társai a Brain Res., 77 507—512 (1974) megjelent cikkükben glutaminsav agonistákat, mint például 2-karboxi-3-karboximetil-4-izopropenil-pirrolidin-t és iboténsavat ismertetnek. Ezek a savak magasabbrendű állatoknak adagolva disztópiát, 'merevséget, reszketést és görcsöt idézhetnek elő. Ismeretes, hogy az öregedés folyamán a központi- és perifériális idegrendszer hipergiájának következtében Parkinson-kór, mozgató neuron rendellenesség, elmebaj, reszketés, gerincagyi-kisagyi degeneráció, stb. betegségek alakulhatnak ki. Ezeknek a betegségeknek a kialakulása az idegrendszer meghatározott fajlagos részei vagy a teljes hipergia idegsejt veszteségének következtében a serkentő- és gátlóidegek közötti egyensúly megbomlására (mint például a glutaminsav és a GABA közötti egyensúly) vezethető viszsza, amint azt Toshishige Hirai: Shinkei Shimpo, 17, 69 (1973) irodalmi helyen ismertetik. Fentiek következtében azok a gyógyszerek, amelyek szelektíven képesek a glutaminsav blokkolására, használhatók neuropátia kezelésére, amelyből nagyon gyakran szenilitás alakulhat ki és ami szédülést, testtartás deformációt, görcsöt, remegést, stb. okozhat. A glutaminsav inszekticidek neuromuszkuláris csatlakozásaira serkentő transzmitterként hat. Ily módon azok a kemikáliák, amelyek képesek a glutaminsav blokkolására, csökkentik és gyengítik az inszekticidek mozgékonyságát és ezért a mezőgazdaságban ezek elleni védelemben hatásosan alkalmazhatók (Morifusa Eto: Kagaku to Seibutsu, 21, 725 (1983)). Ügy találtuk, hogy az (I) általános képletü l,3-oxazolidin-2-on-származékok blokkoló hatásúak a glutaminsavra és relaxáló hatásúak a neuraxiális izmokra, azaz anaemiás decerebrált minták merevségét csökkentik és feloldják. 1 2 Ezért ezek a vegyületek hatásosan alkalmazhatók görcsös paralízis és merevség kezelésére, valamint mozgászavar, athetosis, mioklónus, tie, reszketés, rendellenes izomtónus és ballismus, ezen belül is például a Parkinson-kór, chorea, epilepszia megszüntetésére vagy enyhítésére. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekhez szerkezetileg hasonló vegyületeket, mint például a 4-metil-5-fenil-3- -(2-piperidino-etil)-l,3-oxazolidin-2-ont a Zikolova et al: Farmatsiya (Sofia), 14, 16—21, (1964) és Nikolova: Izv. Inst. Fiziol., Bulg. Akad. Nauk., 12, 217—-226 (1969) irodalmi helyeken és a 4-metil-5-fenil-3-(2-pirrolidino-etil)-l,3-oxazolidin-2-on-t a Zikolova et al: Farmatsiya (Sofia), 14, 16—21 (1964) irodalmi helyen ismertetnek. Megjegyezzük, hogy Zikolova és társai közleményeikben nem tesznek említést az előállított vegyületek farmakológiai hatásáról. Nikolova szerint a 4-metil-5-fenil-3-(2-piperidino-etil)-l,3-oxazolidin-2-on fájdalom-csillapító hatású, de sem görcsoldó, sem neuraciális izomelernyesztő hatással nem rendelkezik. Ezzel összhangban kísérleteinkben mi is megállapítottuk, hogy az utóbbi vegyület neurociális izomelernyesztő hatása nagyon gyenge. Célul tűztük ki olyan új vegyületek előállítását, amelyek a glutaminsav blokkolása mellett, csökkentik a merevséget és elernyesztő hatásúak is. Fenti célkitűzésűnket új l,3-oxazolidin-2- -on-származékok előállításával valósítottuk meg. A találmány szerinti eljárással (I) általános képletű l,3-oxazolidin-2-on-származékokat és savaddíciós sóit, a képletben R jelentése egyenes vagy elágazóláncú 3—8 szénatomos alkilcsoport, X jelentése hidrogén-, vagy halogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkil-, vagy 1—4 szénatomos alkoxiesoport, n értéke 4, 5, 6; a következő eljárás-változatokkal állíthatjuk elő. a) Egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R, X és n jelentése a fentiekben megadott — egy dialkil-karbonáttal vagy egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben Y jelentése halogénatom vagy triklór-metil-oxi-csoport — reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott terméket savaddíciós sóvá alakítjuk. b) Egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R, X és n jelentése a fentiekben megadott — egy (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben R, jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — reagáltatjuk, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet — a képletben R, R,, X és n jelentése a fentiekben megadott — egy bázis jelenlétében melegítéssel ciklizáljuk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. c) Egy (VI) általános képletű vegyüle-2 199132 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
