199129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amino-metil-fenol-pirazinok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199129 maradékot 100 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexánt használunk. 1,54 g (6,25 mmól, 40%) 2-hidroxl-3- (trifluor-metil)-5- ( 1,1 -dimetil-etil) -benzaldehidet kapunk 56—57,5°C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában. Elemzés a C,2H13F302 képlet alapján: számított: C: 58,54%, H: 5,32%; talált: C: 58,80%, H: 5,47%. (c) A 4. példában kiindulási anyagként felhasznált benzaldehid-származékot a (b) pontban leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő. 7,40 g (32,4 mmól) 2-(metil-szulfonil)-4-(l,l-dimetil-etil)-fenolból (a 32 08 190 A1 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban leírtak szerint előállítható vegyület) 4,41 g (17,2 mmól, 53%) 2-hidroxi-3- - (metil-szulfonil) -5- ( 1,1 -dimetil-etil) -benzaldehidet kapunk; op.: 133—135°C. Elemzés a C12H1604S képlet alapján: számított: C: 56,23%, H: 6,29%; talált: C: 56,11%, H: 6,17%. (d) Az 5. példában kiindulási anyagként felhasznált benzaldehid-származékot a (b) pontban leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a következők szerint: (1) 50 g (0,39 mól) 3-klór-fenol, 250 ml hexán és 125 ml 85%-os foszforsav el.egyét felforraljuk, és az elegyhez 1,5 óra alatt 43,2 g (0,584 mól) 2-metil-2-propano! 25 ml hexánnal készített oldatát adjuk. A reagens beadagolása után az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A szerves fázist elválasztjuk, és négyszer 30 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük, megsavanyítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és 90°C-on, 25 Hgmm nyomáson bepároljuk. A maradékot hexánból kristályosítjuk. 0,46 g (2,49 mmól, 0,6%) 3-klór-4- -(1,1 -dimetil-etil)-fenolt kapunk, a fehér, szilárd anyag 65—67cC-on olvad. Elemzés a C|0H|3ClO képlet alapján: számított: C: 65,04%, H: 7,10%; talált: C: 64,90%, H: 6,89%. (2) 14,2 g (76,9 mmól) 3-klór-4-( 1,1 -dimetil-etil) -fenolból 1,90 g (8,9 mmól, 12%) 2-hidroxi-5-(1,1 -dimetiî-et il ) -6-klór-benzaldehidet állítunk elő; op.: 69—71°C. Elemzés a CnH|3C102 képlet alapján: számított: C: 62,12%, H: 6,16%; talált: C: 62,13%, H: 6,16%. (3) 1,97 g (9,26 mmól) 2-hidroxi-5-(1,1- -dimetil-etil) -6-klór-benzaldehid és 1,98 g (11,1 mmól) N-bróm-szukcinimid 30 ml metilén-kloriddal készített oldatát 2 órán át keverjük. Az elegyhez 50 ml vizet adunk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 150 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1:99 arányú éter : hexán elegyet használunk. 2,69 g (9,22 mmól, 99%) 2-hidroxi-3-bróm-5-(l,l-dimetil-etil)-6-k!ór-benzaldehidet kapunk; a fehér szilárd anyag hexános átkristályosítás után 103—105°C-on olvad. 13 8 Elemzés a CuH12BrCl02 képlet alapján: számított: C: 45,31%, H: 4,15%; talált: C: 45,06%, H: 4,15%. (e) A 6. példában kiindulási anyagként felhasznált benzaldehid-származékot a következőképpen állítjuk elő: (1) 2,91 g (16,14 mmól) 3-metoxi-4-(l,l-dimetil-etil)-fenol (a J. Chem. Soc. 1438 (1968) közleményben leírtak szerint előállítható vegyület) 65 ml metilén-kloriddal készített oldatához jéghűtés és keverés közben 6,12 g (3,54 ml, 32,30 mmól) titán(IV)-kloridot, majd 3,06 g (2,41 ml, 26,64 mmól) 1,1- -diklór-dimetil-étert adunk. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd 16 ml 1 N vizes sósavoldatba öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk, A maradékot 146 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1,5:98,5 arányú éter : hexán elegyet használunk. 2,92 g (14,01 mmól, 87%) 2- -hidroxi-4-metoxi-5- ( 1,1-dimetil-etil)-benzaldehidet kapunk. A fehér, szilárd termék pentános átkristályosítás után 75—78°C-on olvad. Elemzés a C12H1603 képlet alapján: számított: C: 69,21%, H: 7,74%; talált: C: 69,22%, H: 7,56%. (2) 2,56 g (12,3 mmól) 2-hidroxi-4-metoxi-5- (1,1 -dimetil-etil)-benzaldehid és 2,19 g (12,3 mmól) N-bróm-szukcinimid 20 ml metilén-kloriddal készített oldatát 6 órán át keverjük, majd az elegyhez 50 ml vizet adunk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 36 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 2:98 arányú éter : hexán elegyet használunk. 2,45 g (8,53 mmól, 69%) 2-hidroxi-3-bróm-4-metoxi-5- ( 1,1 -dimetil-etil) -benzaldehidet kapunk. A fehér, kristályos anyag hexános kristályosítás után 123—124°C-on olvad. Elemzés a Cl2H15Br03 képlet alapján: számított: C: 50,19%, H: 5,27%; talált: C: 50,10%, H: 5,23%. 7. példa 3,5-Diamino-N-[2-(/2 - [(/3-bróm-5- -( 1,1-dimetil-etil )-2-hidroxi-fenil/-metil ^aminő] -etil/-propil-amino)-etil] -6-klór-pirazin-karboxamid előállítása [(III) általános képletű vegyület, A=C1, R7=R8=H, R4=propil-, Z=Br, R6=terc-buti!-] (a) 47,31 g (149,8 mmól) 3,5-diamino-N- [2-(/2-amino-etii/-propil-amino)-etil] -6- -klór-pirazin-karboxamid („D" vegyület) és 38,52 g (149,8 mmól) 2-hidroxi-3-bróm-5-(l,l-dimetil-etil)-benzaldehid 400 ml metanollal készített oldatát éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 2,84 g (76,1 mmól) nátrium-bórhidridet adunk, majd 1 óra elteltével az oldószert lepároljuk. A maradékot víz és metilén-klorid között megoszlatjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 470 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1:99 és 5:95 között változó arányú metanol : metilén-klorid elegye-14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
