199129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amino-metil-fenol-pirazinok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199129 dékot 50 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 4:96 arányú metanol : metilén-klorid elegyet használunk. 1,18 g (2,23 mól, 59%) halványsárga, szilárd, 131,5— 132°C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk. Elemzés a C2,H3|BrClN702 képlet alapján: számított: C: 47,69%, H: 5,91%, N: 18,54%; talált: C: 47,72%, H: 6,03%, N: 18,52%. (b) A kiindulási anyagként felhasznált „A" vegyületet a következőképpen állítjuk elő: (1) 20 g (99,0 mmól) 3,5-diamino-6-klór-pirazin-2-karbonsav-metil-észter (a 4 029 816 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt eljárással előállított vegyület) és 17 g (230,0 mmól) N-metil-etilén-diamin elegyét közömbös atmoszférában 30 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a szilárd anyagot 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldatot szűrjük, és a szűrletet bepároijuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. 15,0 g (61,2 mmól, 61%) 3,5- -diamino-6-klór-N- (2-metil-amino-etil)-pirazin-2-karboxamidot kapunk; op.: 142,5—143°C Elemzés a C8H13C1N60 képlet alapján: számított: C: 39,27%, H: 5,35%, N: 34,35%; talált: C: 39,28%, H: 5,26%, N: 34,55%. (2) 3,6 g (14,7 mmól) 3,5-diamino-6-klór-N- (2-metil-amino-etii) -pirazin-2-karboxamid 3,3 g (14,7 mmól) 2- [(terc-butoxi-karbonil)-amino]-etii-bromid (az Organic Preparations and Procedures International 19, 78 (1978) közleményben leírt eljárással előállított vegyület), 2,1 g (14,8 mmól) kálium-karbonát és 25 ml dimetil-formamid elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 300 ml vízzel hígítjuk, a kivált szilárd anyagot leszűrjük és levegőn szárítjuk. A szilárd anyagot 50 g szilikagélen kromatogrfáljuk, eluálószerként 3:97 arányú metanol : metilén-klorid elegyet használunk. 3,3 g (8,5 mmól, 58%) [2-(/[3,5-diamino-6-klór-pirazinil] -karbonil/-amino)-etil] -karbaminsav-l.l-dimetil-etil-észtert kapunk. A fehér, szilárd anyag 2-propanolos átkristályosítás után 160—160,5°C-on olvad. Elemzés a C15H26C1N703 képlet alapján: számított: C: 46,45%, H: 6,76%, N: 25,28%; talált: C: 46,36%, H: 6,76%, N: 25,28%. (3) 2,0 g (5,15 mmól) [2- [ (/3,5-diamino-6;-klór-pirazinil/-karboniI) - amino] -etil] - -metil-amino) -etil)-karbaminsav-l,l-dimetil-etil-észter 50 ml etanollal készített oldatát 10 percre hidrogén-kloriddal telítjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. 1,52 g (4,21 mmól, 73%) 3,5- -diamino-N- [2- (/2-amino-etil/-metil-amino) - -etil] -6-klór-pirazin-karboxamid-trihidrokloridot kapunk halványsárga szilárd anyag formájában. Rp=0,45 („A" oldószereleggyel futtatva). Elemzés a C10H18CiN7O.3HC1.3 H20. C2H5OH képlet alapján: 9 6 számított: C: 30,09%, H: 5,49%, N: 24,08%; talált: C: 30,07%, H: 5,36%, N: 23,91%. (c) 17,0 g (32,14 mmól), az 1. példa (a) pontja szerint előállított 3,5-diamino-N-[2-- (/2- [ (/3-bróm-5- ( 1,1 -dimetil-etil ) -2-hidroxi-fenil/-metán) -amino] -etil/-metil-amino) - -etil]-6-klór-pirazin-karboxamid 50 ml etanollal készített oldatához 32,14 ml (64,28 mmól) 2N vizes sósavoldatot adunk. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot etanolból kristályosítjuk. 16,7 g (27,31 mmól, 85%) dihidroklorid-sót kapunk; op.: 167—168°C. Elemzés a C21H3|BrClN7O2.2HC1.0,5 H20 képlet alapján: számított: C: 41,29%, H: 5,60%, N: 16,05%; talált: C: 41,44%, H: 5,40%, N: 16,14%. (d) 10,0 g, az 1. példa (a) pontja szerint előállított 3,5-diamino-N- [2- (/2- [ (/3-bróm-5-- ( 1,1 -dimetil-etil) -2-hidroxi-fenil/-metil) -aminő] -etil/-metil-amino) -etil] -6-klór-pirazin-karboxamid 200 ml forrásban lévő etanollal készített oldatához 3,65 g (19,0 mmól) citromsavat adunk. Az elegyet 150 ml végtérfogatra bepároljuk, és a koncentrátumot lehűtjük. 12,1 g (16,6 mmól, 88%) citrát-sót kapunk; op.: 172— 173°C. Elemzés a C21H31BrClN702.C6H807 képlet alapján: számított: C: 44,98%, H: 5,45%, N: 13,60%; talált: C: 44,65%, H: 5,41%, N: 13,51%. (e) 9,62 g (18,18 mmól), az 1. példa (a) pontja szerint előállított 3,5-diamino-N-[2-- (/2- [ (/3-bróm-5- ( 1,1-dimetil-etil )-2-hidroxi-fenil/-metiI)-amino] -etil/-metil-amino)-etil] - -6-klór-pirazin-karboxamid 225 ml forrásban lévő etanollal készített oldatához 3,60 g (40,0 mmól) oxálsavat adunk, és az oldatot lehűtjük. 10,53 g (14,85 mmól, 82%) oxalát-sót kapunk; op.: 192—194°C. Elemzés a C2|H31BrClN702.2 C2H204 képlet alapján: számított: C: 42,35%, H: 4,98%, N: 13,83%; talált: C: 42,44%, H: 4,95%,. N: 14,08%. (f) 0,53 g (1,0 mmól), az 1. példa (a) pontja szerint előállított 3,5-diamino-N-[2-(/2-- [ (/3-bróm-5- ( 1,1-dimetil-etil ) -2-hidroxi-fenil/-metil) -amino] -etil/-metil-amino) -etil] -6- -klór-pirazin-karboxamid és 2 ml 1 N vizes kénsavoldat 30 ml etanollal készített oldatát felforraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk. 0,605 g (0,95 mmól, 95%) szulfát-sót kapunk; op.: 210—212°C. Elemzés a C21H3IBrClN7O2.H2SO4.0,5 H20 képlet alapján: számított: C: 39,66%, H: 5,38%, N: 15,42%; talált: C: 39,53%, H: 5,18%, N: 15,04%. 2. példa 3,5-Diamino-N-[2-(/2- [(/3,5-dibróm-4,6- -dimetoxi-2-hidroxi-fenil/-metil)-amino] -etil/-metil-amino)-etil] -6-klór-pirazin-karboxamid előállítása [(III) általános képletű vegyület, A=CI, Z=R6=Br, R4=metil-, R7=R*= =metoxi-] 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
