199126. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált benzimidazol származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199126 dunk, és 11 g 55%^os nátrium-hidridet adagolunk hozzá. A gázfejlődés befejeződése után a keverékhez adjuk az a) lépésben kapott, mintegy 80 g súlyú nyersterméket, majd a reakcióelegyet harminc percig 50°C hőmérsékleten keverjük. Az így kapott oldatot bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és forgóbepárlón bepároljuk. Az olajszerű maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként étert alkalmazunk. Az így kapott termék 174—!75°C-on olvad. Hozam: 47%. c) lépés: 2-((2-Amino-benzii)tio)benzimidazol előállítása 0,1 mól ftálimido-vegyület és 0,1 mól hidrazin-hidrát 200 ml etanollal készített elegyét szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A kivált hidrazidot 2n nátrium-hidroxid-oldatból és diklór-metánból készített emulzióban megbontjuk, ennek során a képződött amin a szerves fázisba megy át. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd rotációs bepárlóban bepároljuk. Az olajos maradékot diizopropiléterrel keverve kristályosítjuk. A kapott termék a 3. példa szerint előállított vegyülettel azonos. 6. példa 5.6- Dimetoxi-2- [ (2-etil-amino-benzil)szulfinil] benzimidazol előállítása a) lépés: 5.6- Dimetoxi-2- [ (2-etil-amino-benzil)tioj - benzimidazol előállítása 10,5 g 5,6-dimetoxi-2-merkapto-benzimidazol és 250 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához 15 g 2-(etil-amino)benzil-bromid hidrobromidot adagolunk, utána 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot leszívatjuk, előbb tetrahidrofuránnal és utána petroléterrel mossuk, és vákuumban körülbelül 80°C hőmérsékleten szárítjuk. Az így kapott hidrobromid-sót 400 ml 1%os vizes nátrium-hidroxid-oldatba adagoljuk, és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így felszabadított bázist leszívatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk. így ara) lépés cím szerinti termékéhez jutunk, op.: 162°C (bomlás közben). Hozam: 82%. b) lépés: 5.6- Dimetoxi-2- [2-etil-amino-benzil)szulfinil] előállítása 3,4 g 5,6-dimetoxi-2- [ (2-etil-amino-benzil)tio] benzimidazol és 100 ml diklór-metán elegyéhez szobahőmérsékleten 10 perc alatt, keverés közben 2,0 g 85%-os m-klór-perbenzoesav 70 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük, utána 20 percig keverjük, majd feleslegben vett 2 n vizes ammónium-hidroxid-oldattal keverjük, a szerves fázist leválaszt9 juk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és forgóbepárlón bepároljuk. A maradékot kevés acetonnal lekeverjük, leszívatjuk, és az így kapott terméket átkristályosítva és szárítva jutunk a b) lépés, azaz a 6. példa cím szerinti vegyületéhez, op.: 168°C (bomlás közben). Hozam: 74%. 7. példa 2-((2-Amino-4,6-dimetil-benzil)szulfinil) - -5,6-dimetoxi-benzimidazol-nátriumsó előállítása a) lépés: 2- [ (2-/ uino-4,6-dimetil-benzil)tioj -5,6-dimetoxi-oenzimidazol előállítása 2,3 g 2-amino-4,6-dimetil-benzil-alkohol és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez — 10°C hőmérsékleten 1,4 ml tionil-kloridot csepegtetünk, utána az elegyet a légnedvesség kizárásával további 15 percig — 10°C hőmérsékleten keverjük, s az így kapott, hideg szuszpenziót 3,1 g 5,6-dimetoxi-2-merkapto-imidazol 40 mT 2 n nátronlűg és 50 ml etanol elegyével készült oldatához csepegtetjük. Az adagolás befejezése után további 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízzel keverjük, a szilárd csapadékot szűrjük, és 200 ml diklór-metánban felvesszük. A csekély mennyiségű, el nem reagált 5,6-dimetoxi-2-merkapto-benzimidazol csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet betöményítjük. így az a) lépés cím szerinti nyerstermékéhez jutunk, amelyet bomlékonysága miatt további tisztítás nélkül, a lehető legrövidebb időn belül felhasználunk a következő lépésben. b) lépés: 2- [ (2-Amino-4,6-dimetil-benzil)szulfinilj - -5,6-dimetoxi-benzimidazol-nátriumsó előállítása Az a) lépésben kapott nyerstermék 50 ml diklór-metánnal készült oldatához 40 ml 0,5 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, s az így keletkezett, kétfázisú keverékhez 0°C hőmérsékleten keverés közben 1,6 g m-klór-perbenzoesav 25 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük. A kivált kristályos csapadékot 30 perc elmúltával szűrjük, és diizopropil-éterrel mossuk. így kristályos formában kapjuk a b) lépés, azaz a 7. példa cím szerinti vegyületet, op.: 165°C (bomlás közben). 8. példa Általános módszer a szabad benzimidazolszármazékok előállítására nátriumsóikból: A nátriumsóknak az (I) általános képletű, szabad szulfinil-benzimidazol-származékokká való alakításához azonos mennyiségű tetrahidrofurán és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat keverékét alkalmazzuk. A szerves fázist betöményítjük, és az így kapott kristályos terméket diizopropil-éterrel mossuk. 10 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
