199123. lajstromszámú szabadalom • Eljárás többszörösen helyettesített piridin-1-oxidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199123 19 20 /II. táblázat folytatás/ 3-fenoxi-piridin /b/ 25- 14 p.o.s 400-63O 3-ciano-2,6-dimetil-4~ -/2-nitro-fenil/-piridin- 50 -5-karbonsav-metilészter /c/ +16 i.v.: 50-100 /a/: 29 00 504 sz. NSzK-beli közrebocsátási irat, 13. példa /b/: J. Med. Chem. 24, 346-350 /1981/ /c/: 32 09 274 sz. NSzK-beli közrebocsátási irat A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek jó agy-protektív hatása további speciális íarmakológiai kísérletekkel is igazolható volt, ezúttal a piracetam (2-oxo-1-pirrolidin-acetamid) ismert hatóanyaggal szemben, amelyet gyakran alkalmaznak agyi károsodások terápiájában [v.ö.: S. Hoyer, Med. Prax. 79, 22—34 (1984)]: a) Befolyás a szkopolaminnal indukált retrográd amnéziára a passzív kikerülési („passive avoidance") tesztben A kísérleti berendezés egy „világos-sötét doboz", a sötét részben elektromos áram alá helyezhető rács-padlóval. 90 perccel a vizsgálandó vegyület, illetőleg placebo beadása után az ilyen kísérletben még nem alkalmazott hím egereket szubkután úton 3 mg/kg szkopolamin-hidrobromiddal kezeljük. 5 perccel később az egereket a doboz világos részébe helyezzük. A doboz sötét részébe történő átmenet után az egerek ott egy kellemetlen érzetet keltő elektromos láb-sokknak tesszük ki. 24 óra múlva mindegyik egeret egyszer a kísérleti doboz világos részébe helyezzük és mérjük az ottani tartózkodásuk idejét (legfeljebb 180 mp). A vizsgálandó vegyület aktív adagjával és szkopolaminnal kezelt állatoknál, ugyanúgy, mint a szkopolaminnal nem kezelt állatok- 50 nál hosszabb tartózkodási időt tapasztalunk, míg azok az állatok, amelyeket csak placeboval és szkopolaminnal kezeltük, csak rövid ideig maradnak a világos részben. A vizsgált vegyület szignifikáns hatását médián- 55 -teszt útján számítjuk ki, a kontroli-csoport állataihoz viszonyítva. Az egyes vegyületeknél a minimális hatásos adagnak (MED) azt az adagot tekintjük, amely szkopolaminnal szemben szignifikáns hatást mutat. Ezzel a vizsgálati módszerrel például az 1.. példa szerint előállított vegyület orális beadás esetén 25 mg/kg MED-értéket mutat, így ez a vegyület négyszeresen hatásosabb a piracetamnál, amelynél a megfelelő MED-érték ebben a kísérletben 100 mg/kg. b) Gamma-butirolakton-teszt patkányon Az irodalomból [L. I. Wolfson etc., J. Neurochem. 29, 777 (1977)] ismeretes, hogy a gamma-butirolakton(GBL) egyebek között 25 anyagcsere-zavarokat idéz elő az agyban, amelyek az elektroenkefalogram (EGG) változásai alapján követhetők. Az (I) általános képletü vegyületek az EEG-n mutatkozó GBL-hatást antagonizálni képesek. így 30 az 1. példa szerinti vegyület i.p. beadás esetén 100 és 200 mg/kg adagban erős, az adagtól függő mértékű védőhatást mutat, amely messze meghaladja az összehasonlításul alkalmazott piracetam hatását. 35 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletü, többszörösen helyettesített piridin-l-oxidok — eb- 40 ben a képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1—6 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése 1—4 szénatomos merkapto-alkil-csoport, vagy R3 és R4 a hozzájuk kapcsolódó 4-helyzetű nitrogénatommal együtt egy helyettesítetlen vagy egy hidroxilcsoporttal vagy egy 1—2 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, legfeljebb két heteroatomot tartalmazó öt-héttagú heterociklusos gyűrűt képez, amelyben a második heteroatom a 6- vagy V-tagú heterociklusos gyűrűkben az első heteroatomhoz képest 4-helyzetben álló oxigénatom, adott .esetben 1 vagy 2 oxigénatomot hordozó kénatom vagy -NR6 csoportot képező nitrogénatom lehet, míg ez utóbbi csoportban R6 hidrogénatomot, 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoportot, fenil-, fenil-(1—4 szénatomos)alkil-, halogén-fenil- vagy metoxi-fenil-csoportot képvisel. X jelentése ciano- vagy nitrocsoport, vagy -CO-R5 általános képletü csoport és ebben R5 amino-, hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot képvisel — 11
