199118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(dihidroindolil-etil)-szulfonamid-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199118 háljuk. Az etil-acetátos fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban alaposan bepároljuk. A maradékot szilikagélen (Merck, 0,04—0,063 mm) metilén-klorid és metanol 96:4 arányú elegyével kromatografáljuk. Az viszkózus, olajos terméket kapunk. (Rf=0,3, diklór-metán:jégecet= 100:2.) Ezt a viszkózus olajat az 1. példához hasonló módon hidrokloriddá alakítjuk: 0,82 g (85% kitermelés), szilárd maradék. Op.: 75—80°C. 4. példa (4) képletű vegyület előállítása N- [2- [ 1 - Karboxi-etil ) -2,3-dihidro-2-metil-lH-indol-3-il] -etil] -(4-fluor-fenil)-szulfonamid A 3. példához hasonló módon 1 g (2,5 mmól) N-[2-[l-(2-karboxi-etil)-2-metil-lH-indol-3-il] -etil] -(4-fluor-fenil)-szulfonamidot nátrium-ciano-bórhidriddei redukálunk. Ily módon 0,85 g viszkózus, olajos terméket kapunk. (Rp=0,32, diklór-metán, jégecet= 100:2) Ezt az 1. példához hasonló módon hidrokloriddá alakítjuk, és így 0,9 g (81%-os kitermelés) szilárd maradékot kapunk. Op.: 75—80°C. 5. és 6. példa N- (2- [ 1 - (2-Karboxi-etil) -5-fluor-2,3-r-dihidro-2-c-metil-lH-indol-3-il] -etil] - (4-fluor-fenil)-szulfonamid (5) képletü vegyület és N-[2-[1-(2-karboxi-etil)-5-fluor-2,3- -r-dihidro-1 -t-metil-1 H-indol-3-íl] -etil] - (4- -fluor-fenil)-szulfonamid (6) képletü vegyület előállítása A 3. példához hasonló módon 5,47 g (0,013 mól) N-[2-[1-(2-karboxi-etil)-5-fluor-2-metil- lH-indol-3-ilj -etil] - (4-fluor-fenil ) - -szulfonamidot nátrium-ciano-bórhidriddei redukálunk. 400 g szilikagélen (Merck, 0,04— 0,063 mm) metilén-klorid és jégecet 100:1 arányú elegyével oszlopkromatográfiásan két frakciót kapunk, amelyekből az első frakciót bepároljuk, és így 0,47 g A izomert kapunk (R/=0,5, diklór-metán: jégecet= 100:2). A második frakciót is bepároljuk, és ily módon 2,28 g B izomert kapunk (Rp=0,42 g, diklór-metán:jégecet= 100:2). Az így előállított A és B izomereket az 1. példához hasonlóan hidrokloriddá alakítjuk. Ily módon 2,35 g (39% kitermelés) szilárd B izomer hidrokloridot és 0,53 g (9% kitermelés) szilárd A izomer hidrokloridot kapunk. Az A izomer olvadáspontja: 80—90°C. A B izomer olvadáspontja: 58—70°C. 7. példa (7) képletű vegyület előállítása N- [2- [ 1- (2-Karboxi-etil) -2,3-dihidro-2-oxo -lH-indol-3-il] -etil] -benzolszulfonamid 0,74 g (1,56 mmól) N- [2- [l-(2-karboxi-etil)-lH-indol-3-il] -etil] benzolszulfonamid-trietil-ammóniumsót 8 ml dimetil-szulf- 6 9 oxidban szuszpendálunk és hozzáadunk 4 ml tömény sósavoldatot. A tiszta oldatot 3 órán keresztül 50°C hőmérsékleten keverjük. Ezután vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel még kétszer mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 0,57 g (94% kitermelés) szilárd terméket kapunk. (Rp=0,34 diklór-metán:metanol=9:l) Op.: 50—60°C. 8. példa (8) képletű vegyület előállítása N- [2- [1-(2-Karboxi-etil) -2,3-dihidro-2-oxo-1 H-indoi-3-iI] -etil] - (4-klór-fenil ) -szulfonamid A 7. példához hasonlóan 1,72 g (3,4 mmól) N- [2-] 1- (2-karboxi-etil) -lH-indoI-3-il] -etil] - - (4-klór-fenil) -szulfonamid-tríetil-ammónium -sót oxidálunk. Ily módon 1,4 g (97% kitermelés) szilárd terméket kapunk. (R/=0,44, diklór-metán:metano!=9:1 ) Op.: 60—70°C. 9. példa N- [2- [1- (2-Karboxi-etii)-2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-3-il] -etil] - (4-fluor-fenil)-szulfonamid (9) képletű vegyület előállítása A 7. példához hasonló módon 3 g (7,7 mmól) N-[2-[l-(2-karboxi-etil)-lH-indol-3-il] -etil] - (4-fluor-fenil)-szulfonamidot oxidálunk. Ily módon 3 g (96% kitermelés) szilárd terméket kapunk. (R/=0,36, diklór-metán :metanol=9:1 ) Op.: 60—70°C. 10. példa Alkalmazási példa A trombocita aggregációt gátló hatás vizsgálatakor mindkét nem egészséges véradóitól levett vért használtunk, összekevertünk 9 rész vért 1 rész 3,8%-os vizes nátrium-citrát oldattal, amelyet antikoagulálóként alkalmaztunk. Ebből a vérből centrifugálással sok lemezkét tartalmazó citrátplazmát kaptunk (PRP) (Jürgens/Beller, Klinische Methoden der Bentgerinnungsanalyse (véralvadás analízis klinikai módszerei); Thieme Verlag, Stuttgart, 1959). A vizsgálatban 0,8 ml PRP-t és 0,1 ml hatóanyagoldatot 37°C hőmérsékleten vízfürdőben inkubáltunk. Ezután aggregométerben 37°C hőmérsékleten turbidometrikus módszerrel (Born, G.V.R., J. Physiol. (London), 162, 67, 1962) meghatároztuk a trombocita aggregációt. (Therapentishe Berichte (gyógyászati közlemények) 47, 80—86, 1975). Ezért az inkubált mintát 0,1 ml kollagénnel, amely aggregációt kiváltó ágens, elegyítettük. A PRP mintában az optikai sűrűség változását 6 perces időtartam alatt feljegyeztük, majd 6 perc után meghatároztuk a kicsapódást. A százalékos gátlást a kontrollokhoz viszonyítottuk. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
