199117. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-pirrolidon-származékok előállítására
1 199117 2 A találmány szerinti eljárással új (VII) általános képletű 2-pirrolidon-származékokat állítunk elő, a képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport, X’ jelentése halogénatom. A technika állásából ismertek N-helyettesített-pirrolidon-származékok. így például a 4 138 495 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (A) általános képletű N-helyettesített-pirrolidon-származékokat ismertetnek, a képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport, R1 jelentése metil- vagy halogén-metil-csoport, és R2 jelentése m-halogén-fenil-, m-trifluor-metil-fenil- vagy H2C=CH-CH2-csoport. A 2 329 308 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátott szabadalmi leírásban olyan (B) általános képletű vegyületeket ismertetnek, ahol R jelentése metil-, etil-, propil- vagy i-propil--csoport, és n értéke 1 vagy 2. Célul tűztük ki új N-helyettesített-2-pirrolidon-származékok előállítását. A találmány szerinti eljárással előállított új (VII) általános képletű vegyületek fontos intermedierek a gyógyhatású, (I) általános képletű 2-pirrolidon-származékok, a képletben R jelentése a fentiekben megadott, előállításában. A találmány szerinti eljárással a (VII) általános képletű vegyületeket az A) reakcióvázlat alapján állítjuk elő. Az A) reakcióvázlatban Y halogénatomot vagy szerves szulfonil-oxi-csoportot jelent, X’ és R jelentése a fentiekben megadott. A találmány szerinti eljárásban egy (VIII) általános képletű savkloridot — ahol X’ és Y jelentése a fenti — egy RNH2-HC1 általános képletű amin-hidrokloriddal — amelyben R jelentése a fenti — reagáltatunk, s az így kapott (IX) általános képletű savarmdot ciklizáljuk valamilyen bázis jelenlétében. E célra bázisként nátrium-hidrid, kálium-karbonát vagy valamilyen nátrium-alkoholát alkalmazható; oldószerként etanolt vagy benzolt használhatunk; a reakció előnyös hőmérséklete —50— + 100°C. A találmány szerinti eljárással előállított (VII) általános képletű vegyületek felhasználásával előállított (I) általános képletű vegyületek kiváló terápiás sajátosságokkal rendelkeznek: főként gyulladáscsökkentő, fájdalomcsillapító és lázcsökkentő szerekként nagy terápiás biztonsággal alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárást az alábbi példán keresztül mutatjuk be. 1. példa Az N-metoxi-3-bróm-2-pirrolidont a C) reakcióvázlat szerint az alábbi módon állítottuk elő: 2,4-Dibróm-butanoil-klorid [(2) képletű vegyűletet] előállítása 500 g y-butirolakton és 10 ml foszfor (III)-bromid elegyét 100°C hőmérsékletre hevítjük, és lassú ütemben 250 ml brómot csepegtetünk hozzá levegő kizárásával hat óra alatt, keverés közben, 110—115°C hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további egy órán át keverjük, majd 90°C-ra hűtjük és 0,5 ml dimetil-formamidot adunk hozzá. Ezután 90°C hőmérsékleten (olajfürdőben tartva) 2 óra alatt 500 ml tionil-kloridot csepegtetünk hozzá, s utána ugyanezen a hőmérsékleten 3 órán át tovább keverjük. A terméket 133 Pa nyomáson 60—65°C-hőmérsékleten desztillálva 1,0 kg hozammal kapjuk a (2) képletű vegyűletet. N-Metoxi-2,4-dibróm-butánsavamíd [(3) képletű vegyület] előállítása 520 g metoxi-amin-hidroklorid, 1 liter víz és 5 liter kloroform keverékét sózott jégfürdővel —5°C-ra hűtjük, és hozzáadjuk 1450 g 2,4- -dibróm-butanoil-klorid és 1 liter kloroform elegyét, majd 1 liter vízben oldott 500 g nátrium-hidroxidot csepegtetünk hozzá, miközben a reakció hőmérsékletét I0°C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet egy órán át tovább keverjük ugyanezen a hőmérsékleten. A kloroformos elegyet elválasztjuk, és előbb 0,5 n vizes sósavoldattal, utána telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített konyhasóoldattal mossuk, és a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. A kloroform ledesztillálása után kapott maradékot, amelynek súlya 1400 g, ebben a nyers, olajszerű állapotában használjuk fel a következő lépés végrehajtásához. N-Metoxi-3-bróm-2-pirrolidon [(4) képletű vegyület] előállítása 1400 g N-metoxi-2,4-dibróm-butánsavamidot 5 liter benzolban oldunk, és 15—20°C hőmérsékleten, jeges vizzel hűtve apró részletekben 125 g nátrium-hidridet adagolunk hozzá. A reakció befejeződése után a változatlan nátrium-hidridet jéggel elbontjuk, és az elegyet telített konyhasóoldattal mossuk, majd a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszántjuk. A benzol lepárlása után kapott terméket szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz aceton és benzol elegyét használjuk. így 500 g (4) képletű vegyűletet kapunk. ‘H-NMR (CDCI3, ppm) : 3-HC 4,38 (1H, dd. J = 3,6 Hz, 7,2 Hz), 4-CH2 2,2-2,9 (2H, m), 5-CH2 3,4—3,9 (2H, m), 1- -CH3O 3,82 (3H, s). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (VII) általános képletű 2-pirrolidon-származékok előállítására, ahol R jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport, és X’ jelc.-.tése halogénatom, azzal jpllemezve, hogy egy (VIII) általános képletű savkloridot — amelyben Y jelentése halogénatom vagy valamilyen szerves szulfonil-oxi-csoport, és X’ jelentése halogénatom — 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
