199104. lajstromszámú szabadalom • Eljárás femetil-amin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

199104

11

12

kohol:2n ammónia-oldat:etil-acetát:ciklohexán 45:8:100:100 térfogat arányú elegyét alkalmazva követjük nyomon. A kívánt termékeket tartalmazó frakciókat egyesítjük és 4n izopropil-alkoholos hidrogén-klorid oldattal 5 hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. 1,4 g spiro vegyületet és 4,6 g dimetil-amint nyerünk szabad bázisban számolva. A hozam 100%.

B vegyület

5-(4-metoxi-fenil)-3-metil-3-aza-l-oxa - 10-spiro(5.5)undekán jellemzői

Olvadáspont: 242—244°C.

Tömegspektrum alapján a molekulatömeg 275 [(M+l)+ C.I.M.S.].

Magmágneses rezonancia spektrum: Ô 7,22 15

6,96 (4H, kvartét, p-helyettesített aromás csoport); 4,78 (2H, kvartét, 0-CH2-NCH3);

3,8 (4H, O-CH3, CH-CH2-NCH3); 3,3 (2H, multiplet CH-CH2-NCH3) ; 2,8 (3H, NCH3);

0,9—1,8 (10H, széles multiplet, alifás ciklo- 20 hexil-csoport) ppm.

A vegyület

1- [(2-dimetil-amino)-l-(4-metoxi-fenii)-etilj-ciklohexanol jellemzői

A hidrogén-klorid-só olvadáspontja 215— 25

217°C.

Tömegspektrum alapján a molekulatömeg 279 [(M-fl) + C.I.M.S.] (szabad bázis).

Magmágneses rezonancia spektrum: 6 7,32 6,98 (4H, kvartét, p-helyéttesített aromás 30 csoport); 3,78 (3H, 0-CH3); 3,64 (2H, multiplet CH2N(CH3)2); 3,06 (1H, multiplet CH-CH2N(CH3)2); 2,74 (6H, N(CH3)2); 1,38 (10H, széles multiplet, alifás ciklohexil-csoport) ppm. 35

4. példa

1- [(u-amino-metil)-benzif] -ciklohexanol előállítása

100 ml száraz tetrahidrofuránhoz 10 g (0,08 mól) fenil-acetonitrilt adunk és az ol- 40 datot nitrogénatmoszférában —70°C-ra hűtjük. 64 ml (0,1 mól) hexánban oldott n-butil-lítiumot csepegtetünk az oldatba a hőmérséklet mindig —40°C alatt tartva. Az oldatból eközben sárga csapadék válik ki. Az ada- 4g golás befejezése után az elegy hőmérsékletét még 30 percig —70°C körüli értéken tartjuk, majd 10 g (0,1 mól) ciklohexanont adunk az elegyhez. A hőmérsékletet még 45 percen át —70°C-on tartjuk, majd hagyjuk 50 0°C-ra emelkedni, ezután az elegyhez telített ammónium-klorid-oldatot adunk. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szá- 55 rítjuk és bepároljuk. A terméket kristályosítjuk. így 4,93 g l-(a-ciano-benzil)-ciklohexanolt nyerünk, melynek olvadáspontja 100— 102°C.

60

Tömegspektrum alapján a molekulatömeg 215 (M+).

Magmágneses rezonancia spektrum: ô 7,4 (5H, szinglet, aromás csoport); 3,8 (1H, szinglet, CH-CN); 1,6 (10H, multiplet, alifás ciklohexil-csoport) ppm. 05

3,43 g (0,02 mól) l-(a-ciano-benzil)-ciklo- hexanolt 60 ml 9:1 térfogatarányű metil-alkohol:ammónia elegyben Parr készülékben 2 g 5% ródiumtartalmű alumínium-oxid hordozós katalizátoron hidrogénezünk. A katalizátort a hidrogénezés befejeztével kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, sóoldattal _ mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, maj'd bepároljuk. Dietil-éter, aceton elegyből kristályosítva 29,7%-os hozammal 1,2 g hidrogén-klorid-sót nyerünk, melynek olvadáspontja 220—222°C.

Elemzési eredmények a CI4H2|NO.HCl képlet alapján:

számított: C% = 64,29, H% = 8,67,

N% = 5.47;

talált: C% = 65,74, H% =8,51,

N% = 5,56.

Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO): 7,73 (5H, szinglet, aromás csoport); 3,46 (2H, multiplet, CH2-NH2); 3,0 (1H, multiplet CH-CH2NH2), 0,9—1,7 (10H, multiplet, alifás ciklohexilcsoport) ppm.

Tömegspektrum kémiai ionizálással: 220 (M-j-H)"^ (molekulatömeg 219, szabad bázis)

5. példa

1 -(a- [ ( Dimetil-amino)-metil] benzil )-cik-lohexanoi előállítása

1,38 g (0,006 mól) 1-[a-(amino-metil)-benzil] -ciklohexanolt 2 ml formaldehid, 2,6 nd^ hangyasav és 25 ml víz elegyében oldunk és 95°C-on 18 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, szilárd kálium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd metilén-kioriddal extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A hidrogén-klorid-sót 3n izopropil-alkoholos hidrogén -klorid-oldattal állítjuk elő 33%-os hozammal. 589 mg terméket kapunk, melynek olvadáspontja 225—227°C.

Elemzési eredmények a C16H25N0.HC1 képlet alapján:

számított: C% = 67,36, H% = 9,12,

N% = 4,88;

talált: C% = 67,70; H% = 9,23,

N% = 4,93.

Tömegspektrum alapján a molekulatömeg 247 (M+, szabad bázis).

Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO) : 6 7,4 (5H, szinglet, aromás csoport) 3,68 (2H, multiplet CH2-N-(CH3)2); 3,18 (1H, multiplet, CH-CH2N-(CH3)2; 2,68 (6H,

N(CH3)2); 0,9—1,7 (10H, multiplet, alifás ciklohexilcsoport) ppm.

S. példa

l-(a-[(Metil-amino)-metil] -benzil )-ciklo-hexanol előállítása

1,59 g (0,007 mól) 1-[a-(amino-metil)-benzil]-ciklohexanolt 10 ml dietil-éterben oldunk és az oldatot 5°C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 2 g trifluor-ecetsavanhidridet adunk és 0°C-on 30 percen át keverjük. Ezután az elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk,